エピジェネティック制御因子ＨＤＡＣ８のＡＴＬ発がんにおける役割の解明

• 研究課題/領域番号: 26461437
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 樋口 智紀 近畿大学, 医学部, 助教 (00448771)
• 研究分担者: 義江 修 近畿大学, 医学部, 教授 (10166910)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2015年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: HDAC8 / ATL / SOX4 / エピジェネティック

研究実績の概要

近年、我々は成人T細胞白血病（ATL）で転写因子Fra-2が複数の癌遺伝子を発現誘導するカスケードが存在することを明らかにし(Nakayama et al., Oncogene 2008)、さらに、それらの遺伝子の1つである転写因子SOX4がヒストン脱アセチル化酵素HDAC8を発現誘導し、ATL細胞の増殖や生存能に関与していることも示した（Higuchi et al., Blood, 2013）。昨年度は、ATLの臨床検体でHDAC8が一貫して発現し、p21/Cip1などの複数のがん抑制遺伝子の発現抑制を促すことで腫瘍細胞の生存能に関与することを示唆した。また、HDAC8はCDK4、EIF1A、ICBP90/UHRF1、TCF19などの細胞増殖関連遺伝子の発現誘導にも関与することも明らかにし、ATLにおけるHDAC8の新たな機能の一端を示した。
本年度は、同定したHDAC8下流候補遺伝子のATL細胞の増殖能への役割とATLにおけるHDAC8の新規結合標的分子の探索について検討した。その結果、１）HDAC8強制発現細胞株においてその細胞増殖が促進された、２）ATL細胞株におけるsiRNAを用いたHDAC8下流候補遺伝子のノックダウン実験系より、その細胞増殖にはCDK4が関与していた、３）免疫沈降法とMALDI-TOF/MSを用いたHDAC8結合標的分子探索によって、HDAC8は複数のZnフィンガードメインを有するタンパクと結合することを明らかにした。これらのことから、ATLにおいてHDAC8は細胞生存能だけでなく細胞増殖能も促進し、これらに関わる遺伝子群の発現制御はHDAC8によるZnフィンガーファミリーの直接的な機能制御を行っている可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] C-C chemokine receptor type 4 antagonist Compound 22 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi K, Miyamoto K, Tanaka N, Ueno R, Nakayama T, Yoshie O, Kusunoki S.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 291 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2015.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-3 Plays an Important Role in Innate Immunity to Gastric Infection by Helicobacter pylori. (2016)
  • 著者名/発表者名: Park AM, Hagiwara S, Hsu DK, Liu FT, Yoshie O.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 84(4) 号: 4 ページ: 1184-1193
  • DOI: 10.1128/iai.01299-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat Shock Protein 27 Plays a Pivotal Role in Myofibroblast Differentiation and in the Development of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Park AM, Kanai K, Itoh T, Sato T, Tsukui T, Inagaki Y, Selman M, Matsushima K, Yoshie O.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 11 号: 2 ページ: e0148998-e0148998
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulated CCL28 expression in the nasal mucosa in experimental allergic rhinitis: Implication for CD4(+) memory T cell recruitment (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagakubo D, Yoshie O, Hirata T
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 302 ページ: 58-62
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2016.02.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of chemokine CX3CL1 in progression of multiple myeloma via CX3CR1 in bone microenvironments. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wada A, Ito A, Iitsuka H, Tsuneyama K, Miyazono T, Murakami J, Shibahara N, Sakurai H, Saiki I, Nakayama T, Yoshie O, Koizumi K, Sugiyama T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 33 号: 6 ページ: 2935-2939
  • DOI: 10.3892/or.2015.3941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of loss of CCR4 expression during mogamulizumab monotherapy in an adult T cell leukemia/lymphoma patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Imaizumi Y, Sasaki D, Higuchi T, Tsuruda K, Hasegawa H, Taguchi J, Sawayama Y, Imanishi D, Hata T, Yanagihara K, Yoshie O, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 94(4) 号: 4 ページ: 693-695
  • DOI: 10.1007/s00277-014-2239-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR4 and its ligands: from bench to bedside (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshie O, Matsushima K
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 27 号: 1 ページ: 11-20
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional roles of evolutionary conserved motifs and residues in vertebrate chemokine receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomiyama H, Yoshie O
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 97 号: 1 ページ: 39-47
  • DOI: 10.1189/jlb.2ru0614-290r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural and agonist properties of XCL2, the other member of the C-chemokine subfamily. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fox JC, Nakayama T, Tyler RC, Sander TL, Yoshie O, Volkman BF.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 71(2) 号: 2 ページ: 302-311
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2014.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of colonic IgA-secreting cells in the cecal patch (2014)
  • 著者名/発表者名: Masahata, K., Umemoto, E., Kayama, H., Kotani, M., Nakamura, S., Kurakawa, T., Kikuta, J., Gotoh, K., Motooka, D., Sato, S., Higuchi, T., Baba, Y., Kurosaki, T., Kinoshita, M., Shimada, Y., Kimura, T., Okumura, R., Takeda, A., Tajima, M., Yoshie, O., Fukuzawa, M., Kiyono, H., Fagarasan, S., Iida, T., Ishii, M., Takeda, K
  • 雑誌名: Nature Comm 巻: 5 号: 1 ページ: 3704-3704
  • DOI: 10.1038/ncomms4704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCL16 suppresses liver metastasis of colorectal cancer by promoting TNF-α-induced apoptosis by tumor-associated macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kee JY, Ito A, Hojo S, Hashimoto I, Igarashi Y, Tsuneyama K, Tsukada K, Irimura T, Shibahara N, Takasaki I, Inujima A, Nakayama T, Yoshie O, Sakurai H, Saiki I, Koizumi K.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 14 号: 1 ページ: 949-949
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-949
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High efficiency of photon-to-heat conversion with a 6-layered metal/dielectric film structure in the 250-1200 nm wavelength region. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu MH, Hu ET, Yao Y, Zang KY, He N, Li J, Zheng YX, Wang SY, Yoshie O, Lee Y, Wang CZ, Lynch DW, Chen LY.
  • 雑誌名: Optics Express 巻: 22 Suppl 7 号: S7 ページ: A1843-A1843
  • DOI: 10.1364/oe.22.0a1843
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pleomorphic carcinoma of the lung producing multiple cytokines and forming a rapidly progressive mass-like opacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakayama T, Inoue D, Takamatsu K, Itotani R, Ishitoko M, Suzuki S, Sakuramoto M, Yuba Y, Yoshie O, Takemura M, Fukui M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 号: 1 ページ: 588-588
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-588
  • 査読あり
• [学会発表] CREB，NF-κBおよびTaxによって相乗的に活性化されたFOSB遺伝子発現は，結果的にHTLV-1感染細胞の生存能に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋口智紀，稗島州雄，中山隆志，義江修
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] SOX4はHDAC8を発現誘導し、皮膚T細胞リンパ腫の細胞増殖に寄与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 樋口 智紀，中山 隆志，義江 修
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27