末梢血単球を標的とした強皮症に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461471
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 桑名 正隆 日本医科大学, 大学院医学研究科, 教授 (50245479)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 強皮症 / 単球 / マクロファージ / 肺高血圧症 / 肺線維症 / 動物モデル

研究成果の概要

皮膚や肺など内臓諸臓器の線維化を特徴とする強皮症は、いまだ有効な治療法の確立していない難治性病態として残されている。強皮症患者にみられる病変を再現したマウスモデルを用いて解析したところ、病変出現に先行して組織へのマクロファージの浸潤がみられた。それらのほとんどは、線維化促進効果が知られているM2サブセットで、その分化に転写因子Fra-1が関わっていた。強皮症患者の末梢血単球でもFra-1発現が上昇しており、単球におけるFra-1高発現によりM2マクロファージへの分化が促進され、それらが皮膚や肺にリクルートされ線維化が誘導される強皮症のメカニズムが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated serum Krebs von den Lungen-6 in early disease predicts subsequent deterioration of pulmonary function in patients with systemic sclerosis and interstitial lung disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M, Shirai Y, and Takeuchi T
  • 雑誌名: J. Rheumatol. 巻: 43 ページ: 1835-1831
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recent updates in experimental protocols for endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kahaleh B, Guiducci S, and Kuwana M
  • 雑誌名: J. Scleroderma Rel. Dis 巻: 1 ページ: 257-265
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 単球由来多能性細胞を用いた膠原病治療の可能性を探る (2016)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 雑誌名: 分子リウマチ治療 巻: 258 ページ: 19-23
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical and immunological predictors of scleroderma renal crisis in Japanese systemic sclerosis patients with anti-RNA polymerase III antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Y, Kodera M, Matsushita T, Usuda T, Kuwana M, Takehara K, and Fujimoto M
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 4 ページ: 1045-1052
  • DOI: 10.1002/art.38994
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid initiation of intravenous epoprostenol infusion is the favored option in patients with advanced pulmonary arterial hypertension (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Tamura Y, Takei M, Yamamoto T, One T, Kuwana M, Fukuda K, and Satoh T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 4 ページ: e0121894-e0121894
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121894
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oral vasopressin receptor antagonist tolvaptan in right heart failure due to pulmonary hypertension (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Kimura M, Takei M, Ono T, Kuwana M, Satoh T, Fukuda K, and Humbert M
  • 雑誌名: Eur. Respir. J 巻: 46 号: 1 ページ: 283-286
  • DOI: 10.1183/09031936.00044915
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 強皮症の新たな治療概念 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 雑誌名: 臨床リウマチ 巻: 27 ページ: 281-287
  • NAID: 130005141285
• [雑誌論文] 強皮症重症例に対する治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 雑誌名: 分子リウマチ治療 巻: 8 ページ: 50-53
• [雑誌論文] 強皮症性混合型肺高血圧症に対する病態評価と治療のポイント (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 雑誌名: 内科 巻: 117 ページ: 449-454
• [雑誌論文] Elevated pentraxin 3 in systemic sclerosis: associations with vascular manifestations and defective vasculogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Okazaki Y, Inoue Y, Tamura Y, Yasuoka H, Takeuchi T, and Kuwana M.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 2 ページ: 498-507
  • DOI: 10.1002/art.38953
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 免疫抑制薬の臨床応用実践論 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 23 ページ: 90-95
• [雑誌論文] Autoantibodies to RuvBL1 and RuvBL2: a novel systemic sclerosis-related antibody associated with diffuse cutaneous and skeletal muscle involvement. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Fertig N, Medsger TA Jr, Satoh T, Hoshino K, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Lucas M, Schnure A, Ogawa F, Sato S, Takehara K, Fujimoto M, Kuwana M.
  • 雑誌名: Arthritis Care Res 巻: 66 号: 4 ページ: 575-84
  • DOI: 10.1002/acr.22163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired in vivo neovascularization capacity of endothelial progenitor cells in patients with systemic sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M, and Okazaki Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 66 号: 5 ページ: 1300-1305
  • DOI: 10.1002/art.38326
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 強皮症の病態と最新治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 雑誌名: Medicina 巻: 51 ページ: 2409-2413
• [学会発表] An Increased Circulating Level of Periostin in Patients with Systemic Sclerosis: Associations with Functional Impairment in Various Affected Organs Display combined fields only if separate fields don't exist (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Shirai Y, Ono J, Kawaguchi Y, Izuhara K, Kuwana M and Aihara M
  • 学会等名: 80th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Predictors of digital ulcer in SSc: endothelial progenitor cells and circulating biomarkers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M
  • 学会等名: 18th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress.
  • 発表場所: Shanghai
  • 年月日: 2016-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] M2-Shifted Mice Recapitulate Dermal and Pulmonary Remodeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka H, Tam Y. Y, Okazaki Y, Tamura Y, Matsuo K, Takeuchi T, Kuwana M
  • 学会等名: 4th Systemic Sclerosis World Congress
  • 発表場所: Lisbon/PORTUGAL
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy and Safety of Tocilizumab in Patients with Systemic Sclerosis: Experiences in a Routine Clinical Setting (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Takeuchi T, Kuwana M
  • 学会等名: 4th Systemic Sclerosis World Congress
  • 発表場所: Lisbon/PORTUGAL
  • 年月日: 2016-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Parameters That Predict Worsening of Skin Thickness in Patients with Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M, Hasegawa, M Shirai Y, Ishikawa O, Endo H, Ogawa F, Goto D, Sato S, Ihn H, Kawaguchi Y and Takehara K
  • 学会等名: 79th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco/USA
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Utility of Serial KL-6 Measurement in Interstitial Lung Disease Associated with Systemic Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Takeuchi T and Kuwana M
  • 学会等名: 79th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco/USA
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] 強皮症に対するIL-6阻害療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑名正隆
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 名古屋/日本
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Elevated Pentraxin 3 in Patients with Systemic Sclerosis: Associations with Vascular Manifestations and Defective Vasculogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Okazaki Y, Inoue Y, Tamura Y, Yasuoka H, Takeuchi T, and Kuwana M
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Boston/USA
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [備考] 日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科【業績の紹介】
  • URL: http://www.nms-rheum.jp