関節リウマチにおけるDNAメチル化ダイナミクスとその分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 26461479
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 中野 和久 産業医科大学, 医学部, 講師 (50406500)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 関節リウマチ / エピジェネティクス / DNAメチル化 / 滑膜細胞 / 炎症性サイトカイン / DNA脱メチル化

研究成果の概要

Ten-Eleven translocation（TET）タンパク質による能動的脱メチル化の機構の発見により、DNAメチル化ダイナミズムについての理解が急速に進んでいる。今回、我々は、TNF等の持続的な炎症性サイトカイン曝露が、TET3依存性に炎症記憶として関節リウマチ（RA）患者由来線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)にCCL2やICAM-1などの発現を高いままで残し、パンヌス形成を促進することで関節破壊をきたしやすくしていることを、K/BxN血清誘導性関節炎を用いたin vivoの実験系、RA患者由来FLSを用いたin vitroの実験系から明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] 関節リウマチ滑膜におけるDNAメチル化とTET分子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中野和久、田中良哉
  • 雑誌名: Keynote R・A 巻: 5 ページ: 9-13
• [学会発表] The epigenetic induction of aggressive phenotype of fibroblast-like synovial cells (FLS) in rheumatoid arthritis (RA), the role of DNA demethylation enzyme TET3 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Nakano, Akio Kawabe, Kei Sakata, Kaoru Yamagata, Shingo Nakayamada, Yoshiya Tanaka.
  • 学会等名: 第8回国際関節リウマチフォーラム
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京）
  • 年月日: 2016-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 持続的炎症刺激による線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の表現型変化におけるDNA脱メチル化酵素TET3の役割とTET3阻害による関節炎制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河邊明男、中野和久、山形薫、阪田圭、中山田真吾、田中良哉
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 炎症性サイトカインはリウマチ滑膜細胞にDNA脱メチル化酵素TET3依存性に骨・軟骨破壊を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 河邊明男、中野和久、山形薫、阪田圭、中山田真吾、田中良哉
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 関節リウマチ滑膜細胞は炎症性サイトカイン誘導性のDNA脱メチル化酵素TET3を介して骨・軟骨破壊を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 河邊明男、中野和久、山形薫、阪田圭、中山田真吾、田中良哉
  • 学会等名: 第2回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルモントレ沖縄スパ＆リゾート（沖縄）
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] 持続的炎症刺激による線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の表現型変化におけるDNA脱メチル化酵素TET3の役割とTET3阻害による関節炎制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河邊明男、中野和久、山形薫、阪田圭、中山田真吾、田中良哉
  • 学会等名: 第37回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 持続的炎症刺激による滑膜細胞の表現型変化におけるDNA脱メチル化酵素TET3の役割とTET3阻害による関節炎制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河邊明男、中野和久、山形薫、阪田圭、中山田真吾、田中良哉
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Alteration of DNA methylation by pro-inflammatory cytokines in Rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Nakano, Akio Kawabe, Kaoru Yamagata, Shingo Nakayamada, and Yoshiya Tanaka
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] RA滑膜の慢性炎症はDNA脱メチル化酵素Tet3依存性に滑膜細胞に攻撃的表現型を付与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 中野和久、河邊明男、山形薫、中山田真吾、田中良哉
  • 学会等名: 第1回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルブリーズベイマリーナ（沖縄県宮古島市）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] TET3-mediated epigenetic alteration in Rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: 中野和久
  • 学会等名: 第５９回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県(名古屋市))
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] TET3-mediated epigenetic alteration in Rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Nakano, Kaoru Yamagata, Shingo Nakayamada, Akio Kawabe, and Yoshiya Tanaka
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] The Role Of TET3-Mediated DNA Demethylation By Pro-Inflammatory Cytokines In Rheumatoid Arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Nakano
  • 学会等名: ACR /ARHP annual meeting 2014
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibition Center(ボストン/米国)
  • 年月日: 2014-10-27
• [産業財産権] 関節炎の予防・治療剤、検査キット、並びに関節炎予防・治療薬のスクリーニング方法 (2015)
  • 発明者名: 中野和久
  • 権利者名: 学校法人産業医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-08-24
  • 外国
• [産業財産権] 関節炎の予防・治療剤、検査キット、並びに関節炎予防・治療薬のスクリーニング方法 (2014)
  • 発明者名: 中野和久
  • 権利者名: 学校法人産業医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-174638
  • 出願年月日: 2014-08-28