モデルマウスを用いたIgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 26461487
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
• 研究分担者: 山田 和徳 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (90397224)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / APRIL / BAFF / マウスモデル / モデルマウス

研究成果の概要

本研究ではIgG4関連疾患（IgG4-RD）におけるAPRILの意義について検討した。IgG4関連腎臓病患者の腎組織において、APRILの発現亢進及び治療後の発現低下が認められた。主なAPRIL産生細胞はM2マクロファージであった。IgG4-RDのモデル動物であるLat Y136F knock-in miceにおいても病変部位にAPRILの発現を認め、APRIL阻止抗体の投与により腎病変の進展が抑制された。さらに、ヒトおよびLat Y136F knock-in miceの病変部位にBAFFの高発現も認めた。以上より、IgG4-RDの病態形成にAPRILおよびBAFFが関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease: a retrospective multicenter study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Yamamoto M, Inoue D, Nishi S, Taniguchi Y, Ubara Y, Matsui S, Yasuno T, Nakashima H, Takahashi H, Yamada K, Nomura H, Yamagishi M, Saito T, Kawano M.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 18(1):273,2016 巻: 18(1) ページ: 273-273
  • NAID: 120006325353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution and components of interstitial inflammation and fibrosis in IgG4-related kidney disease: Analysis of autopsy specimens (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Harada K, Takata T, Saeki T, Ubara Y, Sato Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 55 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.05.010
  • NAID: 120007129427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4-Related Kidney Disease and IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Yamada K.
  • 雑誌名: Semin Liver Dis 巻: 36(3) 号: 03 ページ: 283-290
  • DOI: 10.1055/s-0036-1584316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery of renal function after glucocorticoid therapy for IgG4-related kidney disease with renal dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki T, Kawano M, Mizushima I, Yamamoto M, Wada Y, Ubara Y, Nakashima H, Ito T, Yamazaki H, Narita I, Saito T.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 87-93
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1140-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of IgG4-positive clones in affected organs of IgG4-related disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakuchi Y, Yamada K, Ito K, Hara S, Fujii H, Yamagishi M, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pericardial Involvement in IgG4-related Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Yamada K, Konno T, Inoue D, Uno Y, Watanabe M, Okuda M, Oe K, Kawano M, Yamagishi M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 10 ページ: 1231-1235
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3856
  • NAID: 130005069788
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case developing minimal change disease during the course of IgG4-related disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Zoshima T, Ito K, Mizushima I, Hara S, Horita S, Nuka H, Hamano R, Fujii H, Yamagishi M, Kawano M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] A condition closely mimicking IgG4-related disease despite the absence of serum IgG4 elevation and IgG4-positive plasma cell infiltration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Yamada K, Fujita K, Harada K, Matsumura M, Yamagishi M, Sato Y, Yamaguchi Y, Nakanuma Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 印刷中
  • NAID: 120007135033
  • 査読あり
• [雑誌論文] A condition closely mimicking IgG4-related disease despite the absence of serum IgG4 elevation and IgG4-positive plasma cell infiltration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Yamada K, Fujita K, Harada K, Matsumura M, Yamagishi M, Sato Y, Yamaguchi Y, Nakanuma Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 0 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.916836
  • NAID: 120007135033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical course after corticosteroid therapy in IgG4-related aortitis/periaortitis and periarteritis: a retrospective multicenter study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Inoue D, Yamamoto M, Yamada K, Saeki T, Ubara Y, Matsui S, Masaki Y, Wada T, Kasashima S, Harada K, Takahashi H, Notohara K, Nakanuma Y, Umehara H, Yamagishi M, Kawano M.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 16 号: 4
  • DOI: 10.1186/ar4671
  • NAID: 120006460360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4-related disease and its pathogenesis-cross-talk between innate and acquired immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umehara H, Nakajima A, Nakamura T, Kawanami T, Tanaka M, Dong L, Kawano M.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 号: 11 ページ: 585-95
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of pancreatic endocrine function in patients with IgG4-related diseases, in whom autoimmune pancreatitis was ruled out by diagnostic imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Yagi K, Kawano M, Mori Y, Okazaki S, Chujo D, Takeda Y, Kobayashi J, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 61 ページ: 765-72
  • NAID: 130004684904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG4-related kidney disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Saeki T, Kawano M
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 85(2) 号: 2 ページ: 251-257
  • DOI: 10.1038/ki.2013.393
  • NAID: 40017420481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary Sjögren's syndrome with chronic tubulointerstitial nephritis and lymphadenopathy mimicking IgG4-related disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Suzuki Y, Yamada K, Mizushima I, Matsumura M, Nakajima K, Yamagishi M, Yamaguchi Y
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: (Epub ahead of print) 号: 4 ページ: 637-641
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.844303
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of 84 patients with IgG4-related disease and malignancy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Mizushima I, Nomura H, Kawano M
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Laboratory Features of IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis/Periarteritis in Japan: Retrospective Multicenter Study of 99 Cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Kasashima S, Yamamoto M, Saeki T, Yamada K, Inoue D, Kasashima F, Matsumoto Y, Amiya E, Notohara K, Sato Y, Zen Y, Kawa S, Kawano M, Ishizaka N
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] An International, Multi-Specialty Validation Study of the IgG4-Related Disease Responder Index (2016)
  • 著者名/発表者名: Wallace Z, Khosroshahi A, Carruthers M, Corrado C, Choi HK, Culver E, Cortazar F, Ebbo M, Fernandes A, Frulloni L, Karadag O, Kawa S, Kawano M, Kim MH, Lanzillotta M, Matsui S, Perugino C, Okazaki K, Hart P, Ryu JH, Saeki T, Schleinitz N, Tanasa P, Umehara H, Webster G, Zhang W, Stone JH
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] The Relationship Between Serum Cholinesterase, Number of Organ Involvement and Fibrotic Markers in Japanese Patients with IgG4-Related Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Inotani S, Taniguchi Y, Kawano M, Maeda N, Nishikawa H, Matsuura M, Inoue K, Horino T, Fujimoto S, Terada Y
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連腎臓病においてステロイド治療前の腎機能障害が治療後腎萎縮出現に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎，山本元久，山田和徳，谷口義典，乳原善文，中島衡，西慎一，川野充弘
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] IgG4関連疾患85例における悪性腫瘍合併例の臨床的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳，水島伊知郎，川野充弘
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] IgG4関連腎臓病におけるステロイド治療後の腎萎縮出現に関与する因子の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎，山本元久，山田和徳，谷口義典，乳原善文，松井祥子，中島衡，西慎一，川野充弘
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] IgG4関連疾患333例の臨床像の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳，山本元久，佐伯敬子，水島伊知郎，松井祥子，高橋裕樹，山岸正和，川野充弘，川茂幸
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] Baseline clinical and laboratory features of IgG4-related disease: retrospective Japanese multicenter study of 333 cases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Yamada, Motohisa Yamamoto, Takako Saeki, Ichiro Mizushima, Shoko Matsui, Hiroki Takahashi, Mitsuhiro Kawano, and Shigeyuki Kawa
  • 学会等名: 2015 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and laboratory features of IgG4-related disease: retrospective Japanese multicenter study of 328 cases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Yamada, Motohisa Yamamoto, Takako Saeki, Ichiro Mizushima, Hiroki Takahashi, Mitsuhiro Kawano, and Shigeyuki Kawa
  • 学会等名: EULAR 2015
  • 発表場所: Roma, Italy
  • 年月日: 2015-06-10
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患における抗核抗体の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原怜史，堀田成人，額裕海，蔵島乾，伊藤清亮，會津元彦，藤井博，山田和徳，川野充弘
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] IgG4陽性形質細胞浸潤を伴う尿細管間質性腎炎を認めた多中心性キャッスルマン病の3例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蔵島乾，原怜史，堀田成人，額裕海，伊藤清亮，會津元彦，藤井博，山田和徳，川野充弘
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] IgG4関連疾患モデルマウスの確立とその応用 ～IgG4関連疾患におけるAPRILの関与～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳、塚正彦、伊藤清亮、早稲田優子、鈴木康倫、覚知泰志、小野江為人、松井祥子、川野充弘
  • 学会等名: 第8回 IgG4研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] A Case of Multicentric Castleman's Disease with IgG4 Related Disease Like Multiorgan Lesions Including Tubulointerstitial Nephritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Zoshima, Kazunori Yamada, Mitsuhiro Kawano
  • 学会等名: Kidney Week 2014
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] IgG4関連肺疾患モデルマウスの確立～Lat Y136F knock-inマウスの肺病変の解析～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳、早稲田優子 、塚正彦 、渡辺知志 、 伊藤清亮、林龍二、川野充弘、松井祥子
  • 学会等名: 第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] IgG4関連腎臓病の診断と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川野充弘
  • 学会等名: 第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of Lung Lesions in LATY136F Mutant Mice ~Are They recognized as the models of IgG4 related lung disease?~ (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Waseda, Shoko Matsui, Kazunori Yamada, Satoshi Watanabe, Kiyoaki Ito, Ryo Matsunuma, Hazuki Takato, Yukari Ichikawa, Masahide Yasui, Mitsuhiro Kawano, Masahiko Zuka, Helmut Prosch , Christian Herold and Kazuo Kasahara
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2014
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] IgG4関連疾患の経過中に 微小変化型ネフローゼ症候群 を発症した1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳、蔵島乾、伊藤清亮、堀田成人、額裕海、濱野良子、藤井博、川野充弘
  • 学会等名: 第26回中部リウマチ学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [学会発表] 剖検腎におけるIgG4関連腎臓病の病理組織学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎，川野充弘，佐伯敬子，乳原善文，大原信哉，佐藤康晴，山田和徳，中島 衡，西 慎一，山口 裕，久野 敏，山中宣昭，長田道夫，斉藤喬雄
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会・学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Involvement of macrophages and a proliferation-inducing ligand (APRIL) in IgG4-related inflammatory abdominal aortic aneurysm (2014)
  • 著者名/発表者名: I. Mizushima, S. Kasashima, K. Yamada, K. Harada, Y. Nakanuma, M. Yamagishi and M. Kawano
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] IgG4関連腎臓病におけるステロイド初期投与量の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯敬子、川野充弘、水島伊知郎、山本元久、乳原善文、中島衛、伊藤朋之、山崎肇、成田一衛、斉藤喬雄
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] IgG4関連動脈周囲炎の臨床経過に関する多施設共同後方視的研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎、山田和徳、山本元久、佐伯敬子、乳原善文、松井祥子、正木康史、和田隆志、梅原久範、川野充弘
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 頭蓋内血管病変を合併したIgG4関連疾患の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳、藤澤雄平、水島伊知郎、北田欽也、鈴木康倫、伊藤清亮、濱野良子、藤井博、川野充弘
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] IgG4関連疾患 実践的臨床から病因へ (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村誠司、住田孝之、川茂幸、川野充弘
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 前田書店/金沢