転写因子TFEBを介したライソゾーム病細胞病態の解析と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461525
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 転写因子 / ライソゾーム病 / 脂質代謝 / 病態解析 / 治療法開発 / シャペロン / 脂質蓄積 / 神経変性疾患 / 先天代謝異常症 / 酵素活性 / 神経変性

研究成果の概要

転写因子TFEBについて、ライソゾーム病の細胞病態との関連性、およびライソゾーム病に対する治療効果について、GM1-ガングリオシドーシスとゴーシェ病のモデル細胞系を用い検討した。ライソゾーム病細胞では、いずれもTFEBが核内に局在し、転写活性が上昇していた。また、TFEBを過剰発現させることで、変異酵素活性を上昇させる効果を示した。さらに、TFEBはシャペロン化合物と併用することで、変異酵素活性上昇効果の相乗効果を示した。以上の結果は、TFEBは変異ライソゾーム酵素の転写活性を上昇させることで、ライソゾーム病の細胞病態を改善する効果がある可能性を示した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Sevilla(Spain)
• [雑誌論文] Ambroxol Chaperone Therapy for Neuronopathic Gaucher Disease: A pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita A
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 3 号: 3 ページ: 200-215
  • DOI: 10.1002/acn3.292
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficient stereoselective synthesis of 2-acetamido-1,2-dideoxyallonojirimycin (DAJNAc) and sp(2)-iminosugar conjugates: Novel hexosaminidase inhibitors with discrimination capabilities between the mature and precursor forms of the enzyme. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fuente A
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 121 ページ: 926-938
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.10.038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitor versus chaperone behaviour of fagomine, DAB and LAB sp2-iminosugar conjugates against glycosidases: A structure-activity relationship study in Gaucher fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mena-Barragain T
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 121 ページ: 880-891
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.08.038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conformationally-locked C-glycosides: tuning aglycone interactions for optimal chaperone behaviour in Gaucher fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Navo CD
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 14 号: 4 ページ: 1473-1484
  • DOI: 10.1039/c5ob02281a
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potent chemical chaperone compounds for GM1-gangliosidosis: N-substituted (+)-conduramine F-4 derivatives. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuno S
  • 雑誌名: MedChemComm 巻: 6 号: 2 ページ: 206-210
  • DOI: 10.1039/c4md00270a
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conformationally –locked N-glycosidase: Exploiting long-range non-glycone interactions in the design of pharmacological chaperones for Gaucher disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Castilla J
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 90 ページ: 258-266
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.002
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chaperone therapy for Krabbe disease: potential for late-onset GALC mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hossain M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 号: 9 ページ: 539-540
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.61
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Highly pH-responsive pharmacological chaperones for mutant glycosidase enhancement. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mena-Barragán T
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl 巻: 54 号: 40 ページ: 11696-11700
  • DOI: 10.1002/anie.201505147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone treatment for galactosialidosis: Effect of NOEV on <beta>-galactosidase activities in fibroblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Hossain AM
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 号: 2 ページ: 175-180
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular basis of 1-deoxygalactonojirimycin arylthiourea binding to human &#61537;-galactosidase: Pharmacological chaperoning efficacy on Fabry disease mutants. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Y,
  • 雑誌名: ACS Chem Biol 巻: 9 号: 7 ページ: 1460-1469
  • DOI: 10.1021/cb500143h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted delivery of pharmacological chaperones for Gaucher disease to marophages by a mannosylated cyclodextrin carrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Lavado J
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 12 号: 14 ページ: 2289-2301
  • DOI: 10.1039/c3ob42530d
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of pharmacological chaperoning for human β-galactosidase (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 21 ページ: 14560-14568
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.529529
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation of Niemann-Pick C1: Evidence for the Role of Heat Shock Proteins and Identification of Lysine Residues that Accept Ubiquitin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakasone N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 28 ページ: 19714-19725
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.549915
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Chaperone therapy for lysosomal storage diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Higaki
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center（京都市）
  • 年月日: 2016-04-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ライソゾーム病に対するpH感受性新規シャペロン化合物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 成田綾,
  • 学会等名: 第57回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] ライソゾーム病に対するシャペロン療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村圭冴
  • 学会等名: 第29回日本小児脂質研究会
  • 発表場所: 皆生グランドホテル（米子市）
  • 年月日: 2015-10-25
• [学会発表] ライソゾーム病に対するpH依存的に不活化する新規シャペロン化合物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザ（東京都）
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] ライソゾーム病に対するpH感受性新規シャペロン化合物の開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 成田綾
  • 学会等名: 第20回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Morquio B research: Chaperone therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsumi Higaki
  • 学会等名: 3rd Annual Morquio Conference
  • 発表場所: Wilmington, DE, USA
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ライソゾーム病に対する低分子シャペロン化合物の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] α－ガラクトシダーゼAに対する新規シャペロン化合物の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第56回 日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台市）
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] pH依存的に不活性型に変換するゴーシェ病新規シャペロン化合物の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田綾
  • 学会等名: 第56回 日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台市）
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] ファブリー病に対する両親媒性新規シャペロン化合物の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu Yi
  • 学会等名: 第19回 日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
  • 年月日: 2014-10-03
• [学会発表] pH依存的に不活性型に変換するゴーシェ病新規シャペロン化合物の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田綾
  • 学会等名: 第19回 日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
  • 年月日: 2014-10-03