ダウン症候群関連急性リンパ性白血病の発症機構の解明と新規分子標的の探索

• 研究課題/領域番号: 26461560
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (00333740)
• 研究分担者: 土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ダウン症候群 / 急性リンパ性白血病 / レセプターチロシンキナーゼ / RAS / CRLF2 / JAK / 分子標的治療 / エピゲノム / シグナル伝達 / FLT3 / JAK2 / コヒーシン

研究成果の概要

ダウン症候群の急性リンパ性白血病（DS-ALL）の発症機構を解明し新規分子標的を同定するために本研究を行い、以下の成果を得た。
１．本邦のDS-ALLの約40%にレセプターチロシンキナーゼ（RTK）-RAS経路、約20%にCRLF2-JAK経路の遺伝子異常が認められ、両者は相互排他的であった。RTK-RAS経路とCRLF2-JAK経路は分子標的治療の有力な候補と考えられた。
２．エピゲノム制御因子の遺伝子変異は、RTK-RAS経路の変異もCRLF2-JAK経路の変異も持たない症例の約半数に認められた。これらの症例にはエピジェネティック治療薬が有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hanada I, Terui K, Ikeda F, Toki T, Kanezaki R, Sato T, Kamio T, Kudo K, Sasaki S, Takahashi Y, Hayashi Y, Inukai T, Kojima S, Koike K, Kosaka Y, Kobayashi M, Imaizumi M, Mitsui T, Hori H, Hara J, Horibe K, Nagai J, Goto H, Ito E.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 53 号: 11 ページ: 902-910
  • DOI: 10.1002/gcc.22201
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ダウン症候群児における急性リンパ性白血病のメチル化解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保田 泰央, 瓜生 久美子, 河合 智子, 伊東 竜也, 花田 勇, 土岐 力, 関 正史, 吉田 健一, 佐藤 悠佑, 白石 友一, 千葉 健一, 田中 洋子, 宮野 悟, 岡 明, 林 泰英, 小川 誠司, 照井 君典, 佐藤 篤, 秦 健一郎, 伊藤 悦朗, 滝田 順子
  • 学会等名: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都）
  • 年月日: 2016-12-15
• [学会発表] 小児急性リンパ性白血病再発例に頻発するRAS経路の体細胞突然変異 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保 かほり, 土岐 力, 金崎 里香, 伊東 竜也, 池田 史圭, 佐藤 知彦, 神尾 卓哉, 工藤 耕, 佐々木 伸也, 照井 君典, 伊藤 悦朗
  • 学会等名: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都）
  • 年月日: 2016-12-15
• [学会発表] Gene expression profiles and methylation analysis in Down syndrome related acute lymphoblastic leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Uryu K, Kawai T, Ito T, Hanada I, Toki T, Seki M, Yoshida K, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Terui K, Sato A, Hata K, Ito E and Takita J
  • 学会等名: 58th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, United States of America
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] RAS pathway mutations in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Terui K, Hanada I, Ikeda F, Toki T, Kanezaki R, Sato T, Kamio T, Kudo K, Sasaki S, Takahashi Y, Hayashi Y, Inukai T, Hori H and Ito E
  • 学会等名: 57th American Sciety of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, United States of America
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] ダウン症候群関連急性リンパ性白血病におけるRAS経路の遺伝子変異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊東 竜也, 照井 君典, 花田 勇, 池田 史佳, 土岐 力, 金崎 里香, 佐藤 知彦, 神尾 卓哉, 工藤 耕, 佐々木 伸也, 高橋 良博, 林 泰秀, 犬飼 岳史, 堀 浩樹, 伊藤 悦朗
  • 学会等名: 第57回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル（山梨県・甲府市）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] Gene alterations in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Terui K, Hanada I, Ikeda F, Ito T, Toki T, Kanezaki R, Sato T, Kamio T, Kudo K, Sasaki S, Takahashi Y, Hayashi Y, Inukai T, Hori H, Ito E
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂外（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16