重症複合免疫不全症に対する造血幹細胞移植後キメリズム病態の解明

• 研究課題/領域番号: 26461567
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡辺 恵理 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (10624819)
• 研究分担者: 渡辺 信和 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), 細胞治療科, 医長 (10334278) ; 今井 耕輔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (90332626)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 原発性免疫不全症 / 造血細胞移植 / キメリズム解析 / 免疫再構築 / B細胞 / フローサイトメトリー / HLA / HLA-Flow / 原発性免疫不全症候群

研究実績の概要

1) IgGを認めた移植前のX-SCIDにおいて、HLA-Flow法により母子間のキメリズム解析を行った。その結果、母親由来T細胞が検出され、またリンパ球の約10%存在したCD19+B細胞のうち約5%が母親由来であった。この母親由来B細胞はClass-switched memory (CD10-CD19+CD20+CD27+IgD-) 限定的に生着していた一方で、SCID由来B細胞はほとんどがナイーブ・フェノタイプ (CD10-CD19+CD20+CD27-IgD+) であり、抗体産生に母親由来細胞の関与が疑われた。
2) 移植後のX-SCIDにおいて、ドナーとレシピエントにそれぞれ由来するB細胞の成熟度の違いを解析した結果、ドナー由来B細胞にはメモリー細胞が存在する一方で、レシピエント由来B細胞ではナイーブ・フェノタイプが大部分を占めていることが分かった。共通γ鎖に変異が生じているレシピエント由来B細胞は、IL-21等のサイトカインのシグナルを受けることができず、移植後も分化障害が回復しないことが推測された。
3) CD40L欠損症に対する臍帯血移植後、徐々にドナー由来リンパ球の頻度が増加した症例の末梢血において、レシピエント由来T細胞ではCD4+細胞優位、ドナー由来T細胞ではCD8+細胞優位であった。また、ドナー由来T細胞ではTregフェノタイプ (CD25hiCD127lo) の頻度が高く、レシピエント由来T細胞はほとんどがナイーブ・フェノタイプ (CCR7+CD45RA+) のままであったのに対し、ドナー由来T細胞ではエフェクターメモリー (CCR7-CD45RA-) が多くを占め、両者は異なる挙動を示した。
免疫細胞の挙動を由来に分けて詳細に解析することにより、複雑な移植後キメリズム病態の把握が進み、予後の予測やより良い治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Haploidentical Bone Marrow Transplantation With Clofarabine and Busulfan Conditioning for a Child With Multiple Recurrent Acute Lymphoblastic Leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Miyawaki R, Imai K, et al.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 38(1) 号: 1 ページ: e39-e41
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeda K, Adachi S, Horikoshi Y, Imai K, Terui K, Endo M, Mitsui T, Kato K, Koh K, Kajiwara R, Ito R, Otsuka Y, Inoue M, Ishii E, Yabe H.
  • 雑誌名: Pediatiric Transplant 巻: 20 号: 2 ページ: 271-5
  • DOI: 10.1111/petr.12626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Myeloablative Bone Marrow Transplantation in an Infant With Wiskott-Aldrich Syndrome and Bacillus Calmette-Guerin Infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasutomi M, Yoshioka K, Mibayashi A, Tanizawa A, Imai K,et al.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 62(11) 号: 11 ページ: 2052-2053
  • DOI: 10.1002/pbc.25588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly-progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C, Awazawa R, Mitsuki N, Nakazawa Y, Mishima H, Takahashi K, Kondo O, Imai K, Morio T, Ohara O,et al
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 160 号: 2 ページ: 255-260
  • DOI: 10.1016/j.clim.2015.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Sato H, Tomizawa D, Kajiwara M, Nagasawa M, Morio T, Nonoyama S
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 4 ページ: 1018-1024
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.02.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wehr C, Gennery A, Lindemans C, Schulz A, Hoenig M, Marks R, Recher M, Gruhn B, Holbro A, Heijnen I, Meyer D, Grigoleit G, Einsele H, Baumann U, Witte T, Sykora KW, Goldacker S, Regairaz L, Aksoylar S, Ardeniz Ö, Zecca M, Zdziarski P, Meyts I, Matthes-Martin S, Imai K, et al
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 135 号: 4 ページ: 988-97
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.029
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RAG1 Deficiency May Present Clinically as Selective IgA Deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Crestani E, Kamae C, Honma K, Yokosuka T, Ikegawa T, Nishida N, Kanegane H, Wada T, Yachie A, Ohara O, Morio T, Notarangelo LD, Imai K, Nonoyama S.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 35(3) 号: 3 ページ: 280-8
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0146-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for X-Linked Thrombocytopenia With Mutations in the WAS gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Imai K, et al.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 35 (1) ページ: 15-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteogenic gene transcription is regulated via gap junction-mediated cell-cell communication. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Yamamoto K, Akiyama Y, Kobayashi M, Watanabe E, Watanabe N, Asano M, Shimizu N, Komiyama K.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 24(2) 号: 2 ページ: 214-27
  • DOI: 10.1089/scd.2014.0060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteocytes up-regulate the terminal differentiation of pre-osteoblasts via gap junctions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Akiyama Y, Yamamoto K, Kobayashi M, Watanabe E, Watanabe N, Shimizu N, Mikami Y, Komiyama K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 456(1) 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced human T-cell leukemia virus type 1 carriers and early-stage indolent adult T-cell leukemia-lymphoma are indistinguishable based on CADM1 positivity in flow cytometry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Nakano K, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: Feb 20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRD detection of leukemia relapse using HLA typing by FACS in combination with FISH after mismatched allogeneic stem cell transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyachi M, Watanabe E, Watanabe N, Tsuma Y, Kawashima-Goto S, Tamura S, Imamura T, Ishida H, Hosoi H.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. 巻: 18(5) 号: 5 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1111/petr.12267
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床への応用-SCIDに対する臍帯血移植後のキメリズム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺恵理, 佐藤奈津子, 渡辺信和
  • 雑誌名: 直伝フローサイトメトリー 巻: 実験医学別冊 ページ: 110-121
• [雑誌論文] Analysis of somatic hypermutation in the IgM switch region in human B cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi K
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 134 号: 2 ページ: 411-419
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumothorax in patients with severe combined immunodeficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Imai K, Ohshima Y, Yasutomi M, Kasai M, Terai M, Ishigaki K, Morio T, Miyawaki T, Kanegane H.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 56(4) 号: 4 ページ: 510-4
  • DOI: 10.1111/ped.12325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of IgPro20, a subcutaneous immunoglobulin, in Japanese patients with primary immunodeficiency diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H, Imai K, Yamada M, Takada H, Ariga T, Bexon M, Rojavin M, Hu W, Kobayashi M, Lawo JP, Nonoyama S, Hara T, Miyawaki T
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 34 号: 2 ページ: 204-211
  • DOI: 10.1007/s10875-013-9985-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cord blood transplantation is associated with rapid B cell neogenesis compared with bone marrow transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Imai K, Shigeno M, Sato H, Tezuka M, Okawa T, Mitsuiki N, Isoda T, Tomizawa D, Takagi M, Nagasawa M, Kajiwara M, Yamamoto M, Arai A, Miura O, Kamae C, Nakagawa N, Honma K, Nonoyama S, Mizutani S, Morio T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49 号: 9 ページ: 1155-1161
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.123
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 免疫系overview-免疫不全症との対応を含めて［見逃しやすい免疫不全］ (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 46(10) ページ: 1454-58
• [学会発表] 炎症性腸疾患を合併したXIAP 欠損症患者に対する骨髄移植成功例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小野真太郎、金兼弘和、我有茉希、久保田真理、足洗美穂、宮本智史、小林千佳、満生紀子、今井耕輔、高木正稔、梶原道子、森尾友宏
  • 学会等名: 第57回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル (甲府市)
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] Unrelated allogenic bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita: two case reports. (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本智史、大川哲平、満生紀子、磯田健志、青木由貴、高木正稔、梶原道子、今井耕輔、金兼弘和、長澤正之、森尾友宏
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル金沢 (金沢市)
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] XIAP欠損症に伴う炎症性腸疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡野翼、金兼弘和、小野真太郎、足洗美穂、小林千佳、星野顕宏、満生紀子、青木由貴、高木正稔、今井耕輔、森尾友宏
  • 学会等名: 第25回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 金沢歌劇座 (金沢市)
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 肝脾腫・高IｇG血症を呈した9ヶ月男児 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡野翼、渡辺恵理、西川拓郎、友田昴宏、久保田真理、宮本智史、高島健浩、満生紀子、高木正稔、今井耕輔、金兼弘和、河野嘉文、森尾友宏
  • 学会等名: 第6回関東甲越免疫不全症研究会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京 (東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-09-27
• [学会発表] IKBA遺伝子異常による無汗性外胚葉形成不全症の一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田豊、鎌田亜希子、石毛崇、八木久子、滝沢琢己、荒川浩一、河合朋樹、今井耕輔、河合利尚
  • 学会等名: 第6回関東甲越免疫不全症研究会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京 (東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-09-27
• [学会発表] 原発性免疫不全症に対する Fludarabine + Busulfan を前処置とした造血幹細胞移植の成績と問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第1回造血細胞移植合同班会議
  • 発表場所: 名古屋第一赤十字病院 (名古屋市中村区)
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] X-linked thrombocytopenia に対して造血幹細胞移植を施行した症例についての国際調査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第1回造血細胞移植合同班会議
  • 発表場所: 名古屋第一赤十字病院 (名古屋市中村区)
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] CD40LG 異常によるX連鎖高IgM症候群に対する造血細胞移植療法についての後方視的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第1回造血細胞移植合同班会議
  • 発表場所: 名古屋第一赤十字病院 (名古屋市中村区)
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 毛細血管拡張性運動失調症の児に発症したサイトメガロウイルス脳炎 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林千佳、松本和明、青木由貴、高木正稔、今井耕輔、梶原道子、森尾友宏
  • 学会等名: 第118回日本小児科学学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • 年月日: 2015-04-19
• [学会発表] 再生不良性貧血移植後の汎血球減少において認めたCD177(HNA-2)に対する抗好中球抗体 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡本浩之、和田泰三、村岡正裕、榊原康久、東馬智子、宮本智史、富澤大輔、今井耕輔、森尾友宏、谷内江昭宏
  • 学会等名: 第118回日本小児科学学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 (大阪市北区)
  • 年月日: 2015-04-19
• [学会発表] 原発性免疫不全症10例に対するFluBUを用いた前処置による造血幹細胞移植 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木由貴、今井耕輔、岡野翼、宮本 智史、森尾友宏、 et al.
  • 学会等名: 第37回造血幹細胞移植学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-03-06
• [学会発表] 12カラー・フローサイトメトリーによるATLに対する樹状細胞療法後のATL細胞と免疫細胞の同時解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺恵理、佐藤奈津子、末廣陽子、崔日承、鵜池直邦、渡辺信和
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 原発性免疫不全症に対する造血幹細胞移植 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第10回PBC研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-07
• [学会発表] 抗体産生不全症の診断と治療の最新情報 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第5回東海信州免疫不全症研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] キメリズム／HLA-Flow法の臨床研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤奈津子、渡辺恵理、石垣知寛、渡辺信和
  • 学会等名: 第24回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 関西医科大学（大阪府枚方市）
  • 年月日: 2014-06-28
• [学会発表] 成人T細胞白血病に対する樹状細胞療法後の腫瘍細胞と免疫細胞動態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡辺恵理、佐藤奈津子、末廣陽子、鵜池直邦、渡辺信和
  • 学会等名: 第24回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 関西医科大学（大阪府枚方市）
  • 年月日: 2014-06-28
• [学会発表] ヒト免疫異常症における免疫担当細胞亜群解析の標準化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2014-04-26