腫瘍の悪性化に関与する血管新生シグナルの作用機構の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461568
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 土田 里香 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (60571388)
• 研究協力者: 大澤 毅 ; 澁谷 正史 ; 高木 正稔 ; 水谷 修紀 ; 氏家 優子 ; 宮本 智史
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 神経芽細胞腫 / BMP4 / がん微小環境 / 腫瘍血管新生 / 固形腫瘍 / がん幹細胞 / 小児がん / Angiogenesis / BMP骨形成因子 / 癌微小環境 / 血管新生 / 癌幹細胞 / 骨形成因子 / 癌の微小環境 / 血管新生シグナル / 癌幹細胞・幹細胞

研究成果の概要

神経の発生に関与するBMP4は、固形腫瘍（子宮頸がん、好転移性肺がん、メラノーマ）の血管新生を阻害し、既存の正常な血管に傷害を与えることなく腫瘍抑制効果をもたらす。神経芽細胞腫についてはBMP4の投与により腫瘍細胞そのものの増殖抑制が認められ、動物実験では顕著な腫瘍抑制効果が確認された。RNAシークエンス解析により、神経芽細胞腫でしばしば増幅が認められるMYCN遺伝子発現がBMP4によって抑制され、MYCN蛋白の発現低下も認められた。更にMYCN遺伝子と連動してがん幹細胞の制御に関わる遺伝子発現が腫瘍抑制に関与することが分かった。BMP4は神経芽細胞腫の新規治療薬となることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児固形腫瘍として頻度の高い神経芽細胞腫の予後は極端に分かれており、自然に退縮する腫瘍がある一方で、非常に悪性度を増し難治性腫瘍となる場合がある。本研究ではヒトの神経発生とその分化に必須であるBMP4が、神経芽細胞腫の著明な腫瘍抑制効果をもたらし、その作用機序としてMYCN遺伝子発現低下とがん幹細胞に関わる遺伝子の制御に関与することを見いだした。神経芽細胞腫は元来がん幹細胞様の性質を持つため、BMP4シグナル経路がその予後の良悪を決定づけるON/OFF効果を担っている可能性がある。BMP4の投与は既存の血管を傷害しないため、副作用を避け、神経芽細胞腫の完全治癒を目指せる治療薬として期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of DNA Damage Response in Neuroblastoma and Utility of a PARP Inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Yoshida M, Nemoto Y, Tamaichi H, Tsuchida R, Seki M, Uryu K, Nishii R, Miyamoto S, Saito M, Hanada R, Kaneko H, Miyano S, Kataoka K, Yoshida K, Ohira M, Hayashi Y, Nakagawara A, Ogawa S, Mizutani S, Takita J.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst. 巻: 1;109(11) 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/jnci/djx062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Undenatured whey protein isolate exhibit chemopreventive activity against HPV-16 induced carcinogenesis of CD271+ oral mucosa stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sora Sandhya, Rika Tsuchida, Sukanya Gayan, Rashmi Bhuyan, Joyeeta Talukdar, Bidisha Pal, Seema Bhuyan, Jugal Ch Das, Amal Ch Kataki, Debabrata Baishya, and Bikul Das
  • 雑誌名: American Association for Cancer Research 巻: 76（14） 号: 14_Supplement ページ: 4324-4324
  • DOI: 10.1158/1538-7445.am2016-4324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 29 ページ: 3803-3811
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アミノ酸飢餓における代謝変動ががんの悪性化に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、島村徹平、近藤彩乃、土田里香、宮野悟、油谷浩幸、澁谷正史、児玉龍彦
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術大会 (大阪府大阪市）
• [学会発表] Anti-tumor effect of BMP4 on human neuroblastoma cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Miyamoto, Rika Tsuchida
  • 学会等名: 12th International BMP Conference （Tokyo, Bunkyo-ku)
  • 国際学会
• [学会発表] 栄養飢餓における細胞膜リン脂質合成低下ががんの悪性化に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、土田里香、他
  • 学会等名: 第７6回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] PE生合成系の調節を介しエタノールアミンリン酸はがん細胞の飢餓耐性に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、土田里香、他
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Undenatured whey protein isolate exhibit chemopreventive activity against HPV-16 induced carcinogenesis of CD271+ oral mucosa stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sora Sandhya, Rika Tsuchida, Sukanya Gayan, Rashmi Bhuyan, Joyeeta Talukdar, Bidisha Pal, Seema Bhuyan, Jugal Ch Das, Amal Ch Kataki, Debabrata Baishya, Bikul Das
  • 学会等名: AACR 107th Annual Meeting 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA （U.S.A.)
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor Microenvironment and Cancer Metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、土田里香、他
  • 学会等名: 第４６回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • 発表場所: パレスホテル東京 （東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] 低酸素低栄養で脂肪酸代謝を介して蓄積するオンコメタボロイドの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、土田里香、他
  • 学会等名: 第７４回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 神経芽細胞種におけるATMの機能喪失 (2014)
  • 著者名/発表者名: 根本佳乃、土田里香、他
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター・岡山シティーミュージアム (岡山）
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] 神経芽細胞種におけるATMの機能喪失 (2014)
  • 著者名/発表者名: 根本佳乃、土田里香、他
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 低酸素低栄養の腫瘍微小環境において癌細胞はエピゲノム制御を介して脂質代謝を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅、土田里香、他
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 骨形成因子4(BMP4)はがんの微小環境を制御することでがんの増殖を抑制する
  • URL: http://www.jobu.ac.jp/laboratory/laboratory_news_20131011.html
• [備考] がん細胞のもつ低酸素・低栄養ストレス抵抗性は新規制がん剤開発の標的となり得る
  • URL: http://www.jobu.ac.jp/laboratory/laboratory_news_20131011.html
• [備考] がん微小環境におけるBMP4/TSP1回路は腫瘍血管新生の阻害と固形腫瘍の増殖抑制に関与する
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2013/0910.html