遺伝性リンパ増殖症の新たな診断法の開発と病態解析

• 研究課題/領域番号: 26461570
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 金兼 弘和 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (00293324)
• 研究分担者: 廣野 恵一 富山大学, 附属病院, 助教 (80456384)
• 連携研究者: 小原 収 公益財団法人かずさDNA研究所, ヒトゲノム研究部, 副所長 (20370926)
• 研究協力者: 星野 顕宏
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: X連鎖リンパ増殖症候群 / 自己免疫性リンパ増殖症候群 / SH2D1A / XIAP / NRAS / ZAP70 / IKZF1

研究成果の概要

遺伝的要因を有すると考えられるリンパ増殖症の患者を対象に全エクソーム解析を行い、NRAS体細胞変異によるRAS関連自己免疫性リンパ増殖症候群様疾患、X染色体の不活化異常による女性XIAP欠損症、IL2RG遺伝子の体細胞モザイクを有する非典型的X連鎖重症複合免疫不全症、SH2D1A遺伝子の体細胞モザイクを有する非典型的X連鎖リンパ増殖症候群1型、ZAP70遺伝子の部分的機能低下型変異を有するEBウイルス関連リンパ増殖症（EBV-LPD）、IKAROS欠損症を同定した。そこでEBV－LPDの原因遺伝子を次世代シークエンサーを利用して網羅的に診断する方法を開発した。

研究成果

• [国際共同研究] Cincinnati Children’s Hospital(米国)
• [国際共同研究] Institut National de la Sante(France)
• [雑誌論文] HLA haploidentical hematopoietic cell transplantation using clofarabine and busulfan for refractory pediatric hematological malignancy (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Ishiwata Y, Aoki Y, Miyamoto S, Hoshino A, Matsumoto K, Nishimura A, Tanaka M, Yanagimachi M, Mitsuiki N, Imai K, Kanegane H, Kajiwara M, Takikawa K, Mae T, Tomita O, Fujimura J, Yasuhara M, Tomizawa D, Mizutani S, Morio T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105 号: 5 ページ: 686
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2187-3
  • URL: https://localhost/en/publications/a873741d-5747-4e86-924e-250ea63aff24
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - 号: 1 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of TNFAIP3 (A20) by germline mutation is involved in autoimmune lymphoproliferative syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Ogata S, Ueno H, Yoshida K, Yeh T, Hoshino A, Piao J, Yamashita M, Nanya M, Okano T, Kajiwara M, Kanegane H, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Bando Y, Kato M, Hayashi Y, Miyano S, Imai K, Ogawa S, Kojima S, Morio T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - 号: 6 ページ: 31286-6
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for XIAP Deficiency in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Ono S, Okano T, Hoshino A, Yanagimachi M, Hamamoto K, Nakazawa Y, Imamura T, Onuma M, Niizuma H, Sasahara Y, Tsujimoto H, Wada T, Kunisaki R, Takagi M, Imai K, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 37 号: 1 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1007/s10875-016-0348-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted Sequencing and Immunological Analysis Reveal the Involvement of Primary Immunodeficiency Genes in Pediatric IBD: a Japanese Multicenter Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sasahara Y, Kikuchi A, Kakuta H, Kashiwabara T, Ishige T, Nakayama Y, Tanaka M, Hoshino A, Kanegane H, Abukawa D, Kure S
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 37 号: 1 ページ: 67-79
  • DOI: 10.1007/s10875-016-0339-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous mutations in a Japanese girl with Janus kinase 3 deficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Sato T, Okano T, Tanaka-Kubota M, Kimura S, Miyamoto S, Ono S, Yamashita M, Mitsuiki N, Takagi M, Imai K, Kajiwara M, Ebato T, Ogata S, Oda H, Ohara O, Kanegane H, Morio T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 58 号: 10 ページ: 1076-1080
  • DOI: 10.1111/ped.13070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase delta syndrome-like immunodeficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 138 号: 6 ページ: 1672-1680
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.055
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for X-linked agammaglobulinemia using reduced intensity conditioning as a model of the reconstitution of humoral immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegame K, Imai K, Yamashita M, Hoshino A, Kanegane H, Morio T, Kaida K, Inoue T, Soma T, Tamaki H, Okada M, Ogawa H
  • 雑誌名: J Hematol Oncol 巻: 9 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s13045-016-0240-y
• [雑誌論文] Late-Onset Combined Immunodeficiency with a Novel IL2RG Mutation and Probable Revertant Somatic Mosaicism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Hoshino A, Muramatsu H, Kawashima N, Wang X, Yoshida K, Wada T, Gunji M, Toma T, Kato T, Shiraishi Y, Iwata A, Hori T, Kitoh T, Chiba K, Tanaka H, Sanada M, Takahashi Y, Nonoyama S, Ito M, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 35 号: 7 ページ: 610-614
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0202-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysgammaglobulinemia Associated With Glu349del, a Hypomorphic XIAP Mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Yang X, Takasaki I, Imai K, Kato K, Inoue Y, Imamura T, Miyashita R, Kato F, Yamaide A, Mori M, Saito S, Hara J, Adachi Y, Miyawaki T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Investig Allergol Clin Immunol 巻: 25 ページ: 205-213
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced Numbers and Proapoptotic Features of Mucosal-associated Invariant T Cells as a Characteristic Finding in Patients with Inflammatory Bowel Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiejima E, Kawai T, Nakase H, Tsuruyama T, Morimoto T, Yasumi T, Taga T, Kanegane H, Hori M, Ohmori K, Higuchi T, Matsuura M, Yoshino T, Ikeuchi H, Kawada K, Sakai Y, Kitazume MT, Hisamatsu T, Chiba T, Nishikomori R, Heike T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 21 号: 7 ページ: 1529-1540
  • DOI: 10.1097/mib.0000000000000397
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for a NRAS mutation associates with disparate clinical features in RAS-associated leukoproliferative disease: a report of two cases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Yang X, Kubokawa M, Morishima T, Tanaka K, Mikami M, Yoshida K, Kikuchi M, Izawa K, Nishikomori R, Okuno Y, Wang X, Sakaguchi H, Muramatsu H, Kojima S, Miyano S, Ogawa S, Takagi M, Hata D, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 35 号: 5 ページ: 454-458
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0163-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Female Patient with Incomplete Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Caused by a Heterozygous XIAP Mutation Associated with Non-Random X-Chromosome Inactivation Skewed Towards the Wild-Type XIAP Allele (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Hoshino A, Taga T, Kunitsu T, Ikeda Y, Yasumi T, Yoshida K, Wada T, Miyake K, Kubota T, Okuno Y, Muramatsu H, Adachi Y, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 35(3) 号: 3 ページ: 244-8
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0144-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained elevation of serum interleukin-18 and its association with hemophagocytic lymphohistiocytosis in XIAP deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Kanegane H, Ohta K, Katoh F, Imamura T, Nakazawa Y, Miyashita R, Hara J, Hamamoto K, Yang X, Filipovich AH, Marsh RA, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 65 号: 1 ページ: 74-78
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2013.09.007
  • NAID: 120005349175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: report from the Japan HLH/LCH Study Group (2014)
  • 著者名/発表者名: Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 61 号: 7 ページ: 1257-62
  • DOI: 10.1002/pbc.24980
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabal M, Müller N, Adler H, Knies N, Groß CJ, Damgaard RB, Kanegane H, Ringelhan M, Kaufmann T, Heikenwälder M, Strasser A, Groß O, Ruland J, Peschel C, Gyrd-Hansen M, Jost PJ.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 号: 6 ページ: 1796-1808
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Bègue B, Brousse N, Canioni D, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 134 号: 5 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.04.031
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Recent advances in primary antibody immunodeficiency and immunoglobulin replacement therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: 21th Congress of Chinese Pediatric Society
  • 発表場所: Zhuhai (Main China)
  • 年月日: 2016-10-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 原発性免疫不全症と血液学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市 (日本)
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Selective dysregulation of Epstein Barr virus infection in hypomorphic ZAP70 mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: 26.Kanegane H, Hoshino A, Takashima T, Yeh T-W, Okano T, Yamashita M, Imai K, Morio T
  • 学会等名: XLP-WAS 2016 Symposium
  • 発表場所: London （United Kingdom）
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Use of flow cytometry in PID diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: APSID Main Congress
  • 発表場所: Hong Kong （Main China)
  • 年月日: 2016-04-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immunoglobulin replacement for agammaglobulinemia - intravenous or subcutanesou? (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: APSID Main Congress
  • 発表場所: Hong Kong (Main China)
  • 年月日: 2016-04-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 10 warning signsから知る原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 沖縄小児科学会 第85回例会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館（南風原市、沖縄県）
  • 年月日: 2016-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫不全時の感染症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 第47回日本小児感染症学会
  • 発表場所: ザ・セレクトン福島（福島市、福島県）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] 免疫不全症と感染症 overview (2015)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 第64回日本感染症学会東日本地方会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市、北海道）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] XLP (X-linked lympho proliferative syndrome) and Epstein-Barr virus infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: V Simpósio Internacional de Immunodeficiências Primárias—SIDEP
  • 発表場所: Belo Horizonte, Brazil
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reemerging subcutaneous immunoglobulin replacement therapy for primary antibody deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: ASPR Meeting
  • 発表場所: 大坂国際会議場（大阪市、大阪府）
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole exome sequencing reveals atypical phenotype of X-linked lymphoproliferative syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: A symposium for researchers and clinicians on XLP and WAS
  • 発表場所: London, U.K.
  • 年月日: 2014-11-03 – 2014-11-04
• [学会発表] Inflammatory bowel disease in Japanese patients with XIAP deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Yang X, Hoshino A, Kanegane H
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] Characterization of crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis protein-deficient male patients and female symptomatic carriers (2014)
  • 著者名/発表者名: Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Begue B, Brousse N, Canioni D, Berrebi D, Roy M, Gerart S, Chapel H, Schwerd T, Siproudhis L, Schappi M, Al-Ahmari A, Yamaide A, Mori M, Galicier L, Neven B, Routes J, Ulhig H, Koletzko S, Patel S, Kanegane H, Picard C, Fischer A, Cerf Bensussan N, Ruemmele F, Hugot J.P, Latour S
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] X-linked dysgammaglobulinemia associated with somatically reverted memory T cells in a family with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Nishida N, Hoshino A, Goi K, Kanzaki T, Yoshida K, Muramatsu H, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] Female patient with X-linked lymphoproliferative syndrome type 2 caused by extremely skewed inactivation of X-chromosome (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Kunitsu T, Ikeda Y, Taga T, Wada T, Yachie A, Yasumi T, Heike T, Kanegane H
  • 学会等名: PAS/ASPR Joint Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] XLP (X-Linked Lymphoproliferative Syndrome) and EB-Virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: PAS/ASPR Joint Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
  • 招待講演
• [学会発表] 女児例を含むXIAP欠損症の同胞例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 國津智彬, 池田勇八, 多賀 崇, 野村明孝, 竹内義博, 松井 潤, 吉田 忍, 八角高裕, 楊 曦, 金兼弘和
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] XIAP欠損症における血清IL-18の持続高値 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田泰三, 金兼弘和, 太田和秀, 谷内江昭宏
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] NRAS体細胞モザイク変異による自己免疫性リンパ増殖症候群様疾患の１例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楊 曦, 高木正稔, 菊池雅子, 横田俊平, 小池健一, 村松秀城, 小島勢二, 金兼弘和
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] 原発性免疫不全症に合併する自己炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
  • 招待講演
• [学会・シンポジウム開催] 17th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID) (2016)
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2016-09-21
• [学会・シンポジウム開催] XLP-WAS 2016 Symposium-London (2016)
  • 発表場所: London