血管内皮細胞による血流応答機構の解明および新規血栓止血制御戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 26461593
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 志田 泰明 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (10721566)
• 研究分担者: 野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 血流 / ずり応力 / 凝固 / 血栓 / 血管内皮細胞 / 血友病 / ヴォン･ヴィレブランド病 / フォン･ヴィレブランド病

研究成果の概要

１）血流下血栓形成にはvon Willebrand factor (VWF) の影響が強く、血液凝固第VIII因子(FVIII)は単独では血栓形成を改善しなかった。しかしVWFの存在下でFVIIIは血栓形成を改善した。VWFの補助の元でFVIIIは血流下でも凝固能を発揮するものと考えられ、FVIII/VWF結合の重要性が示唆された。２）血管内皮細胞の血流下培養に成功した。血流がない状況で培養された血管内日細胞は類円形を示したが、一方向性の層流を受けた血管内皮細胞はその血流に沿って伸展した。方向性の無い乱流刺激を加えたところ、細胞形態の変化は起こるものの一定の傾向がなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Role of red blood cells in the anemia-associated bleeding under high shear conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Yaoi, Y. Shida,, K. Ogiwara, K. Hosokawa, M. Shima and K. Nogami
  • 雑誌名: hemophilia 巻: - 号: 5 ページ: 750-758
  • DOI: 10.1111/hae.13252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessing the clinical severity of type 1 von Willebrand disease patients with a microchip flow-chamber system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nogami K1, Ogiwara K1, Yada K1, Shida Y1, Takeyama, Yaoi H, Minami H, Furukawa S, Hosokawa K, Shima M
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 14 号: 4 ページ: 667-74
  • DOI: 10.1111/jth.13273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The utility of VWF multimer analysis in response to the desmopressin administration for the diagnosis of severe type 1 von Willebrand disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K, Onaka M, Yada K, Shida Y, Shima M
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: Jan 29 号: 2
  • DOI: 10.1111/hae.12874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful haemostatic management of replacement of the ascending aorta for type A acute aortic dissection in a patient with mild haemophilia B (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeyama M, Nogami K, Shida Y, Yada K, Hirose T, Hayata Y, Tabayashi N, Taniguchi S, Akasaki Y, Kawaraguchi Y, Kawaguchi M, Shima M
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: Jan 29 号: 2
  • DOI: 10.1111/hae.12879
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FVIIIの生合成およびフォン･ヴィレブランド因子との相互作用に関する最新の知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 野上恵嗣
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 26（1） ページ: 49-56
  • NAID: 130004847363
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] フォン・ヴィレブランド病の病態と診療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 野上恵嗣
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 52（1） ページ: 1-9
  • NAID: 40020456048
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive evaluation of haemostatic function in von Willebrand disease patients using a microchip-based flow chamber system (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K1, Nogami K, Hosokawa K, Ohnishi T, Matsumoto T, Shima M
  • 雑誌名: Hemohilia 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 71-80
  • DOI: 10.1111/hae.12610
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of the role of von Willebrand factor, platelet glycoprotein VI-, and α2β1-mediated collagen binding in thrombus formation (2015)
  • 著者名/発表者名: 1)Shida Y, Rydz N, Stegner D, Brown C , Mewburn J, Sponagle K , Danisment Ozge, Crawford B, Vidal B, Hegadorn C, Pruss C, Nieswandt B and Lillicrap D
  • 雑誌名: Blood 巻: 124(11) 号: 11 ページ: 1799-1807
  • DOI: 10.1182/blood-2013-09-521484
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel FV mutation (W1920R, FVNara) associated with serious deep vein thrombosis and more potent APC resistance relative to FVLeiden. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Shinozawa K, Ogiwara K, Matsumoto T, Amano K, Fukutake K, Shima M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 10; 123(15) 号: 2 ページ: 2420-2428
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1720-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-factor IXa/X bispecific antibody ACE910 prevents joint bleeds in a long-term primate model of acquired hemophilia A (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto A, Yoshihashi K, Takeda M, Kitazawa T, Soeda T, Igawa T, Sampei Z, Kuramochi T, Sakamoto A, Haraya K, Adachi K, Kawabe Y, Nogami K, Shima M, Hattori K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 124(20) 号: 20 ページ: 3165-71
  • DOI: 10.1182/blood-2014-07-585737
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The first case of int1h-related inversion in Japanese haemophilia A patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yada K, Nogami K, Kawamura T, Minami H, Shima M
  • 雑誌名: Haemophilia 巻: 20(6) 号: 6
  • DOI: 10.1111/hae.12509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coagulation function and mechanisms in various clinical phenotypes of patients with acquired factor V inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Nogami K, Shima M.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 12(9) 号: 9 ページ: 1503-12
  • DOI: 10.1111/jth.12660
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tissue factor pathway inhibitor in activated prothrombin complex concentrates (aPCC) moderates the effectiveness of therapy in some severe hemophilia A patients with inhibitor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara K, Nogami K, Matsumoto T, Shima M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 99 号: 5 ページ: 577-587
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1572-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel FV mutation (W1920R, FVNara) associated with serious deep vein thrombosis and more potent APC resistance relative to FVLeiden (2014)
  • 著者名/発表者名: Nogami K, Shinozawa K, Ogiwara K, Matsumoto T, Amano K, Fukutake K, Shima M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 2420-8 号: 15 ページ: 2420-8
  • DOI: 10.1182/blood-2013-10-530089
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optimal monitoring of bypass therapy in hemophilia A patients with inhibitors by the use of clot waveform analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Haku J, Nogami K, Matsumoto T, Ogiwara K, Shima M.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 12(3) 号: 3 ページ: 355-62
  • DOI: 10.1111/jth.12488
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] フォン･ヴィレブランド病の分子生物学的診断と診療への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 野上恵嗣
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 25(4)
  • NAID: 130004687765
  • オープンアクセス
• [学会発表] Activated FVIII Released From FVIII/VWF Complex Facilitates Thrombus Development Under Flow Condition (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Yaoi, Yasuaki Shida, Takehisa Kitazawa, Kunihiro Hattori, Midori Shima, Keiji Nogami
  • 学会等名: American society of hematology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of FVIIIa mimicking antibody, emicizumab, on shear dependent thrombus formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Yaoi, Yasuaki Shida, Takehisa Kitazawa, Kunihiro Hattori, Midori Shima, Keiji Nogami
  • 学会等名: Japanese society of hematology
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] 全血流動システムによって示される赤血球のずり速度依存性止血効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢追 博章, 志田 泰明, 野上 恵嗣, 松本 智子, 荻原 建一, 細川 和也, 嶋 緑倫
  • 学会等名: 第77回日本血液学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] The impact of red blood cells on hemostasis under whole blood flow conditions (2015)
  • 著者名/発表者名: Yaoi H., Shida Y., Nogami K., Minami H., Matsumoto T, Ogiwara K., Hosokawa K.， Shima M
  • 学会等名: 25th International Society of Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-24
• [学会発表] A case of moderate hemophilia A with p.R1800H mutation complicated with juvenile idiopathic arthritis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shida Y., Kondo Y., Ishikawa T., Yada K., Takeyama M., Nogami K., Shima M
  • 学会等名: 25th International Society of Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-23
  • 国際学会
• [学会発表] 血流下血栓形成過程における第Ⅷ因子代替バイスペシフィック抗体ACE910の作用機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 矢追博章、志田泰明、野上恵嗣、南博明、北沢剛久、服部有宏、嶋 緑倫
  • 学会等名: 第37回血栓止血学会
  • 発表場所: 甲府
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] Distinct localization of coagulation factor VIII, von Willebrand factor and factor VIII-mimetic bispecific antibody contributing to thrombus formation under whole blood flow conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Shida Y., Nogami K., Minami H., Yaoi H., Matsumoto T., Kitazawa T., Hattori K., Shima M
  • 学会等名: American Society of Hematology
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] The impact of Total-Thrombus Analysis System in the management of VWD with severe anemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Shida Y., Nogami K., Minami H., Yada K., Takeyama M., Matsumoto T., Ogiwara K., Shima M.
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] Comprehensive characterization of loss and gain-of-function von Willebrand factor collagen binding variants and the role of GPVI using a mouse model system (2014)
  • 著者名/発表者名: Shida Y., Lillicrap D, Shima M.
  • 学会等名: 日本血栓止血学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-31
• [図書] 新血栓止血血管学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 嶋 緑倫
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 内科医･小児科医研修医のための小児救急治療ガイドライン (2015)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 嶋 緑倫
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 血液疾患診療ハンドブック 診療の手引と臨床データ集 (2015)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 嶋 緑倫
  • 総ページ数: 591
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 小児救急治療ガイドライン (2015)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 嶋 緑倫
  • 総ページ数: 524
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 内科外来処方NAVI (2014)
  • 著者名/発表者名: 志田 泰明, 嶋 緑倫
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 中外医学社