DNAメチル化制御によるネフロン数減少の治療の試み

• 研究課題/領域番号: 26461620
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 粟津 緑 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20129315)
• 研究分担者: 飛彈 麻里子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (20276306)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 小児腎・泌尿器学 / ネフロン数 / DNAメチレーション / エピジェネティクス / 母体低栄養 / 尿管芽分岐 / DNAメチルトランスフェラーゼ / 器官培養 / DNAメチル化 / 葉酸 / DNAヒドロキシメチル化 / 後腎 / DNMT1 / 小児腎臓学 / プログラミング / DNAメチル化酵素 / シグナル伝達

研究成果の概要

母体低栄養（NR）後腎ではDNAメチル化を担うDNA基転移酵素のうちDNMT1が減少しており、全般的DNAメチル化低下の一因と考えられた。また器官培養系でDNAメチル化を抑制すると尿管芽分岐、腎成長が抑制され、葉酸をNRラットに補給すると胎仔の尿管芽分岐、腎サイズ減少、糸球体密度、DNAメチル化低下が改善された。さらに器官培養系で葉酸を含むメチル基ドナー欠乏は尿管芽分岐、腎成長を抑制し、NR後腎を葉酸存在下で培養すると病態が改善された。以上からDNAメチル化は腎発生に必要であり、NR後腎の病態の一因はDNAメチル化低下であると考えられた。また葉酸によるネフロン数減少の予防の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Polycythemia, capillary rarefaction, and focal glomerulosclerosis in two adolescents born extremely low birth weight and premature (2017)
  • 著者名/発表者名: Nariaki Asada, Takanori Tsukahara, Megumi Furuhata, Daisuke Matsuoka, Shunsuke Noda, Kuniaki Naganuma, Akinori Hashiguchi, Midori Awazu
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 13-17
  • DOI: 10.1007/s00467-017-3654-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tubular dysfunction mimicking Dent's disease in 2 infants born with extremely low birth weight. (2017)
  • 著者名/発表者名: Awazu M, Arai M, Ohashi S, Takahashi H, Sekine T, Ikeda K.
  • 雑誌名: Case Report in Nephrology and Dialysis 巻: 7 号: 1 ページ: 13-17
  • DOI: 10.1159/000455828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient Fanconi syndrome in two preterm infants with hydronephrosis and urinary tract infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T, Sato T, Ichihashi Y, Amano N, Kobayashi Y, Awazu M
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: - 号: 1 ページ: 88-90
  • DOI: 10.1007/s13730-017-0250-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinases in the development of normal and diseased kidneys. (2017)
  • 著者名/発表者名: Awazu M
  • 雑誌名: Childhood Kidney Diseases 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3339/jkspn.2017.21.1.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 腎臓病へのDOHaDの影響 尿細管・間質、血管. (2017)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 49 ページ: 493-496
• [雑誌論文] ネフロン数 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 5 ページ: 356-360
• [雑誌論文] 母体低栄養は片側尿管結紮による腎障害を増悪する ～ラットモデルを用いた検討～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 飛彈麻里子、阿部時也、橋口明典、粟津 緑
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 印刷中
  • NAID: 120006510782
• [雑誌論文] 正常後腎発生および母体低栄養ラット後腎の尿管芽分岐、ネフロン数減少におけるDNAメチル化の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 24
• [雑誌論文] Maternal nutrient restriction inhibits ureteric bud branching but does not affect the duration of nephrogenesis in rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Midori Awazu, Mariko Hida
  • 雑誌名: Pediatric research 巻: 12 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1038/pr.2015.24
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adult Phenotype of Russell-Silver Syndrome: A Molecular Support for Barker-Brenner's Theory. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Awazu M, Eggermann T, Kosaki K.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: 1 号: 3 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1111/cga.12105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal complications in 6p duplication syndrome: microarray-based investigation of the candidate gene(s) for the development of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) and focal segmental glomerular sclerosis (FSGS). (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura-Furuhata M, Nishimura-Tadaki A, Amano Y, Ehara T, Hamasaki Y, Muramatsu M, Shishido S, Aikawa A, Hamada R, Ishikura K, Hataya H, Hidaka Y, Noda S, Koike K, Wakui K, Fukushima Y, Matsumoto N, Awazu M, Miyake N, Kosho T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 167 号: 3 ページ: 592-601
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 母体低栄養によるラット後腎の全般的および遺伝子特異的低メチル化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 23 ページ: 8-10
• [雑誌論文] 母体低栄養ラットモデルにおける胎仔後腎ＤＮＡメチル化の網羅的検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 飛彈麻里子、粟津緑
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 22 ページ: 18-21
• [雑誌論文] 低栄養ラットモデルと腎発生への影響. (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 46 ページ: 650-653
• [雑誌論文] DOHaD (Developmental Origins ofHealth and Disease) 仮説. (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 77 ページ: 785-790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腎発生からみたbranching morphogeneis. (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 雑誌名: 日本小児腎臓病学会雑誌 巻: 27 ページ: 19-22
  • 謝辞記載あり
• [学会発表] Polycythemia and peritubular capillary rarefaction in two adolescents born prematurely with extremely low birth weight (2016)
  • 著者名/発表者名: Asada N, Tsukahara T, Matsuoka D, Furuhata M, Noda S, Naganuma K, Hashiguchi A, Awazu M
  • 学会等名: Kidney Week 2016
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Maternal nutrient restriction aggravates renal tubular necrosis and interstitial fibrosis after unilateral ureteral obstruction in Rat Offspring (2016)
  • 著者名/発表者名: Hida M, Abe T, Hashiguchi A, Awazu M
  • 学会等名: Kidney Week 2016
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Caspase-3 mediates inhibition of ureteric branching and nephrogenesis by maternal nutrient restriction in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Awazu M, Yamaguchi Y, Miura M, Hida M
  • 学会等名: Kidney Week 2016
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Application of ABP monitoring in the management of pediatric hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Awazu M
  • 学会等名: The 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 葉酸は母体低栄養、メチル基ドナー欠乏による尿管芽分岐・ネフロン数減少を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第51回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 母体低栄養マウスにおける尿管芽分岐・ネフロン数減少はcaspase-3活性低下による (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、山口良文、三浦正幸、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第51回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 尿細管周囲毛細血管の菲薄化により多血症を呈したと考えられる超早産の2青年例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅田礼光、塚原 孝典、松岡大輔、降籏めぐみ、長沼邦明、野田俊輔、橋口明典、粟津緑
  • 学会等名: 第51回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 母体低栄養ラットにおける片側尿管結紮による腎障害増悪機序 -腎NO産生低下と酸化ストレス増加- (2016)
  • 著者名/発表者名: 飛彈麻里子、粟津緑
  • 学会等名: 第51回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 葉酸は母体低栄養、メチル基ドナー欠乏による尿管芽分岐・ネフロン数減少を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 葉酸は母体低栄養、メチル基ドナー欠乏による尿管芽分岐・ネフロン数減少を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 尿細管周囲毛細血管の菲薄化により多血症を呈したと考えられる超早産の2青年例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅田礼光、塚原 孝典, 松岡 大輔, 降籏 めぐみ, 野田 俊輔, 橋口 明典, 粟津 緑
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館（北海道札幌）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 尿細管周囲毛細血管の菲薄化により多血症を呈したと考えられる超早産の2青年例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅田礼光、塚原孝典、松岡大輔、降旗めぐみ、野田俊輔、橋口明典、粟津緑
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会
  • 発表場所: さっぽろ芸術文化の館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 極・超低出生体重児のCKD (2016)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 学会等名: 第25回長野県小児腎臓病研究会
  • 発表場所: ホテルブエナビスタ（長野県松本）
  • 招待講演
• [学会発表] 母体低栄養は片側尿管結紮による腎障害を増悪するーラットモデルを用いた検討― (2016)
  • 著者名/発表者名: 飛彈麻里子、阿部時也、橋口明典、粟津緑
  • 学会等名: 第25回発達腎研究会
  • 発表場所: 聖路加病院（東京都中央区）
• [学会発表] Maternal nutrient restriction aggravates renal tubular necrosis and interstitial fibrosis after unilateral ureteral obstruction in rat offspring. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hida, M., Abe, T., Hashiguchi, A., Awazu, M.
  • 学会等名: Kidney Week 2015
  • 発表場所: San Diego（アメリカ）
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] Folic acid alleviates reduced ureteric branching and nephrogenesis induced by maternal undernutrition in rat embryonic kidney. (2015)
  • 著者名/発表者名: Awazu, M., Hida, M
  • 学会等名: Kidney Week 2015,
  • 発表場所: San Diego（アメリカ）
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] 腎臓病の根源を探る-母体低栄養モデルを用いて-. (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 学会等名: 第65回東海小児腎臓病談話会.
  • 発表場所: ノバルティスファーマ名古屋事業所（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病発症リスクとしての胎生期栄養環境～予防的介入は可能か？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 学会等名: 第6回北海道W.I.N.学術講演会
  • 発表場所: ＡＣＵ アスティ４５（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓におけるDevelopmental Origins of Hearlth and Disease. オーバービュー・メカニズム. (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 学会等名: 第45回日本腎臓学会東部学術大会.
  • 発表場所: 東京ミッドタウン（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] 母体低栄養ラット片側尿管結紮モデルにおける尿細管壊死、間質線維化の悪化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 飛彈麻里子、阿部時也、橋口明典、粟津緑
  • 学会等名: 第50回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸、兵庫県
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-20
• [学会発表] DNAメチルトランスフェラーゼ１のラット後腎発生、母体低栄養による腎形成異常における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第50回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] 母体低栄養ラット片側尿管結紮モデルにおける尿細管壊死、間質線維化の悪化. (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第50回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] DNAメチルトランスフェラーゼ１のラット後腎発生、母体低栄養による腎形成異常における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第50回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸、兵庫県
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] DNAメチルトランスフェラーゼ１はラット後腎発生に必要であり母体低栄養腎で減少する (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] DNAメチルトランスフェラーゼ１はラット後腎発生に必要であり母体低栄養腎で減少する (2015)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第50回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋、愛知県
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] DNA Methyltransferase 1 Is Required for Rat Metanephric Development and Its Abundance Is Reduced by Maternal Nutrient Restriction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Awazu M, Hida M
  • 学会等名: Kidney Week 2014,
  • 発表場所: Philadelphia, U.S.A.
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] 母体低栄養によるラット後腎の全般的および遺伝子特異的低メチル化. (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第23回発達腎研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学、新宿区、東京
  • 年月日: 2014-08-31
• [学会発表] 母体低栄養によるラット後腎の全般的および遺伝子特異的低メチル化. (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜、神奈川県
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 母体低栄養ラット胎仔腎におけるDNAメチル化の網羅的解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑、飛彈麻里子
  • 学会等名: 第49回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 秋田ビューホテル、秋田、秋田県
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] Low nephron number (2014)
  • 著者名/発表者名: 粟津緑
  • 学会等名: 第49回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 秋田ビューホテル、秋田、秋田県
  • 年月日: 2014-06-05
  • 招待講演