アミノ酸のキラリティ特異性に着目した統合失調症治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461713
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 東京都立多摩総合医療センター(臨床研究・教育研修センター(臨床研究部)) (2016-2017); 東京医科歯科大学 (2014-2015)
• 研究代表者: 山本 直樹 東京都立多摩総合医療センター(臨床研究・教育研修センター(臨床研究部)), 精神神経科, 部長 (70312296)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: D－セリン / NMDA受容体 / 統合失調症 / D－アミノ酸 / グリシン / グルタミン酸 / NMDA / PCP / D-アミノ酸

研究成果の概要

本研究課題では、アミノ酸のキラリティ特異性に着目して、統合失調症の新規治療薬開発を目標とした分子基盤を明らかにすることとした。D体セリンはNMDA受容体のコアゴニストであり、神経認知機能において重要な役割を持っており、病態生理学的にもD-セリン/NMDA受容体シグナルシステムの機能障害は統合失調症の症状発現に関与することが推測されている。統合失調症およびその関連疾患の分子病態をさらに明らかにすることを目的として統合失調症の、キラルアミノ酸およびNMDA受容体の調節に関与する候補遺伝子との関連研究を行った。その過程で、スプライシングシステムの病態と統合失調症の関連を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Association studies of WD repeat domain 3 and chitobiosyldiphosphodolichol beta- mannosyltransferase genes with schizophrenia in a Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Momoko Kobayashi, Daisuke Jitoku, Yoshimi Iwayama, Naoki Yamamoto, Tomoko Toyota, Katsuaki Suzuki, Mitsuru Kikuchi, Tasuku Hashimoto, Nobuhisa Kanahara, Akeo Kurumaji, Takeo Yoshikawa, Toru Nishikawa
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 13 号: 1 ページ: e0190991-e0190991
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of schizophrenia onset age and white matter integrity with treatment effect of D-cycloserine: A randomized placebo-controlled double-blind crossover study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Takiguchi, Akihito Uezato, Michio Itasaka, Hidenori Atsuta, Kenji Narushima, Naoki Yamamoto, Akeo Kurumaji, Makoto Tomita, Kazunari Oshima, Kosaku Shoda, Mai Tamaru, Masahito Nakataki, Mitsutoshi Okazaki, Sayuri Ishiwata, Yasuyoshi Ishiwata, Masato Yasuhara, Kunimasa Arima,Tetsuro Ohmori, Toru Nishikawa
  • 雑誌名: BMC Psychiatry, 巻: 17 号: 1 ページ: 249-263
  • DOI: 10.1186/s12888-017-1410-3
  • NAID: 120006772556
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and molecular risk factors within the newly identified primate-specific exon of the SAP97/DLG1 gene in the 3q29 schizophrenia-associated locus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihito Uezato, Naoki Yamamoto, Daisuke Jitoku, Emiko Haramo, Eri Hiraaki, Yoshimi Iwayama, Tomoko Toyota, Masakazu Umino, Asami Umino, Yasuhide Iwata, Katsuaki Suzuki, Mitsuru Kikuchi, Tasuku Hashimoto, Nobuhisa Kanahara, Akeo Kurumaji, Takeo Yoshikawa, Toru Nishikawa.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics(Part B): Neuropsychiatric_Genetics, 巻: 174 号: 8 ページ: 798-804
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32595
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced cortical expression of a newly identified splicing variant of the DLG1 gene in patients with early-onset schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Yamamoto N, Iwayama Y, Hiraoka S, Hiraaki E, Umino A, Haramo E, Umino M, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 5 号: 1 ページ: 130-130
  • DOI: 10.1186/s12888-016-0835-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 統合失調症のグルタミン酸仮説と診断の可能性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 上里彰仁, 山本直樹, 西川徹.
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 30 ページ: 11-17
• [雑誌論文] Association study of H2AFZ with schizophrenia in a Japanese case-control sample. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jitoku D, Yamamoto N, Iwayama Y, Toyota T, Miyagi M, Enokida T, Tasaka Y, Umino M, Umino A, Uezato A, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Kurumaji A, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 雑誌名: J Neural Transm 巻: 122 ページ: 915-923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RBM10 regulates alternative splicing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Yamamoto N, Kimura M, Nishio K, Yamane H, Nakajima K.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 588 ページ: 942-947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A case of Hyperekplexia treated as epilepsy (2017)
  • 著者名/発表者名: 日野慶子、後藤知英)、玉井眞一郎、寺澤佑哉、櫻井薫、福島康浩、山口順嗣、鷺坂彰吾、竹谷健、森野道晴、山本直樹
  • 学会等名: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [学会発表] Phencyclidineに発達依存的応答を示す遺伝子PRT7と統合失調症との関連解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、本間斐、治徳大介、海野麻未、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第37回日本生物学的精神医学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区））
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] 統合失調症と性染色体：二動原体X染色体（p11）型ターナー症候群の解析（第２報） (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、西川徹
  • 学会等名: 第111回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2015-06-04
• [学会発表] フェンサイクリジンによって発達段階依存的に発現誘導を受けるnon-coding RNA prt6 および標的候補遺伝子の薬理学的特性および統合失調症における遺伝子関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹、竹林裕直、治徳大介、海野真一、海野麻未、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第24回日本臨床精神神経薬理学会第44回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子とクロマチン制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 直樹、西川 徹
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] HSPA1B遺伝子と統合失調症の関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白石知也、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] Splicing制御因子SRSF1遺伝子と統合失調症の関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野中美佐、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] Identification of developmentally regulated NMDA receptor antagonist phencyclidine-responsive transcripts in the rat brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Takebayashi H, Umino A, Nishikawa T.
  • 学会等名: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology2014
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-26
• [図書] 南山堂医学大辞典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹
  • 総ページ数: 3101
  • 出版者: 南山堂