自殺感受性遺伝子の中枢神経系における機能解析

• 研究課題/領域番号: 26461718
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 菱本 明豊 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (50529526)
• 研究分担者: 曽良 一郎 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40322713) ; 泉 剛 北海道大学, 医学研究科, 准教授 (60312360)
• 連携研究者: 渡邊 雅彦 北海道大学, 医学研究科, 教授 (70210945)
• 研究協力者: 久住 一郎 北海道大学, 医学研究科, 教授 (30250426)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 自殺 / GWAS / 動物モデル / 神経幹細胞 / 自殺の生物学 / ゲノムワイド関連研究 / 神経前駆細胞 / SNP / うつ病

研究成果の概要

我々は過去最大規模の500名の自殺既遂者DNAを用いたGWASを施行し、PTCHD3とRAB18という自殺感受性遺伝子候補を見出した。これらの遺伝子の中枢神経系での機能を調べるため、動物モデルとマウス神経幹細胞を用いた実験を行った。慢性ストレスモデルラットの前頭前皮質や海馬ではPTCHD3の発現が上昇し、同ラットの扁桃体ではRAB18発現が低下していた。RAB18発現を抑制した神経幹細胞では、細胞の増殖・生存が上昇していた。ストレス下におけるこれら遺伝子の発現異常が中枢神経系機能に影響を及ぼすことが示唆されたものの、今後は追加試料でのGWASやさらなる機能解析が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Association study of MIF promoter polymorphisms with suicide completers in the Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Shimmyo, Akitoyo Hishimoto, Ikuo Otsuka, Satoshi Okazaki, Shuken Boku, Kentaro Mouri, Tadasu Horai, Motonori Takahashi, Yasuhiro Ueno, Osamu Shirakawa, Ichiro Sora
  • 雑誌名: Neuropsychiatr Dis Treat. 巻: 13 ページ: 899-908
  • DOI: 10.2147/ndt.s130855
  • NAID: 120006024452
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant telomere length and mitochondrial DNA copy number in suicide completers (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuo Otsuka, Takeshi Izumi, Shuken Boku, Atsushi Kimura, Yuan Zhang, Kentaro Mouri, Satoshi Okazaki, Kyoichi Shiroiwa, Motonori Takahashi, Yasuhiro Ueno, Osamu Shirakawa, Ichiro Sora, Akitoyo Hishimoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: in press
  • NAID: 120006373780
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 自殺既遂の生物学的研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大塚郁夫、曽良一郎、菱本明豊
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 36 ページ: 55-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Slow synaptic transmission mediated by TRPV1 channels in CA3 interneurons of the hippocampus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eguchi N, Hishimoto A, Sora I, Mori M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 616 ページ: 170-176
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.12.065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare truncating variations and risk of schizophrenia: Whole-exome sequencing in three families with affected siblings and a three-stage follow-up study in a Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Shibuya M, Ikeda M, Hishimoto A, Kondo K, Egawa J, Kaneko N, Muratake T, Saito T, Okazaki S, Shimasaki A, Igeta H, Inoue E, Hoya S, Sugai T, Sora I, Iwata N, Someya T
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 235 ページ: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2015.12.011
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The serum level of NX-DCP-R, but not DCP, is not increased in alcoholic liver disease without hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Yano Y, Hirano H, Momose K, Mouri K, Hishimoto A, Yoshida M, Azuma T.
  • 雑誌名: Cancer Biomark 巻: 16 ページ: 171-180
  • DOI: 10.3233/cbm-150553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Histochemistry Identifies Peptidomic Organization and Reorganization Along Striatal Projection Units. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hishimoto A, Nomaru H, Ye K, Nishi A, Lim J, Aguilan JT, Nieves E, Kang G, Angeletti RH, Hiroi N.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry. 巻: 79 ページ: 415-420
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.09.012
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] 自殺既遂の生物学的研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大塚郁夫、菱本明豊
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 36 ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] A decrease in protein level and a missense polymorphism of KIF17 are associated with schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ratta-Apha W, Mouri K, Boku S, Ishiguro H, Okazaki S, Otsuka I, Sora I, Arinami T, Shirakawa O, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: 230 ページ: 424-429
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2015.09.031
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of cardinal symptoms of meningitis in a hospitalized patient with chronic schizophrenia: lessons to be learned. (2015)
  • 著者名/発表者名: So R, Hirota T, Yamamoto Y, Hishimoto A, Correll CU.
  • 雑誌名: Gen Hosp Psychiatry. 巻: 37 ページ: 621-621
  • DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2015.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association analysis of the HLA-DRB1*01 and HLA-DRB1*04 with schizophrenia by tag SNP genotyping in the Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ratta-apha W, Boku S, Mouri K, Okazaki S, Otsuka I, Watanabe Y, Nunokawa A, Someya T, Shirakawa O, Sora I, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: 229 ページ: 627-628
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2015.07.016
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of copy number variations in the brain genome of schizophrenia patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Watanabe Y, Someya T, Araki K, Shibuya M, Niizato K, Oshima K, Kunii Y, Yabe H, Matsumoto J, Wada A, Hino M, Hashimoto T, Hishimoto A, Kitamura N, Iritani S, Shirakawa O, Maeda K, Miyashita A, Niwa S, Takahashi H, Kakita A, Kuwano R, Nawa H.
  • 雑誌名: Molecular Cytogenetics 巻: 8 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s13039-015-0144-5
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Association analysis of the Cadherin13 gene with schizophrenia in the Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuka I, Watanabe Y, Hishimoto A, Boku S, Mouri K, Shiroiwa K, Okazaki S, Nunokawa A, Shirakawa O, Someya T, Sora I.
  • 雑誌名: Neuropsychiatric Disease and Treatment 巻: 11 ページ: 1381-1393
  • DOI: 10.2147/ndt.s84736
  • NAID: 120005657654
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Blood diagnostic biomarkers for major depressive disorder using multiplex DNA methylation profiles: discovery and validation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Numata, Kazuo Ishii, Atsushi Tajima, Jun-Ichi Iga, Makoto Kinoshita, Shinya Watanabe, Hidehiro Umehara, Manabu Fuchikami, Satoshi Okada, Shuken Boku, Akitoyo Hishimoto, Shinji Shimodera, Issei Imoto, Shigeru Morinobu, Tetsuro Ohmori
  • 雑誌名: Epigenetics. 巻: 10(2) ページ: 135-141
  • DOI: 10.1080/15592294.2014.1003743
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A rare MIR138-2 gene variation is associated with schizophrenia in a Japanese population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Hishimoto, A., Shibuya, M., Nunokawa, A., Kaneko, N., Igeta, Egawa, J., Mouri, K., Sora, I., Someya, T.
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 215 ページ: 801-802
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.12.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association analysis of putative cis-acting polymorphisms of interleukin-19 gene with schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, S., Watanabe, Y., Hishimoto, A., Sasada, T., Mouri, K., Shiroiwa, K., Eguchi, N., Ratta-Apha, W., Otsuka, I., Nunokawa, A., Kaneko, N., Shibnuya. M., Someya, T., Shirakawa, O., Sora, I.
  • 雑誌名: Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 巻: 50 ページ: 151-156
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2013.12.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haplotype analysis of the DISC1 Ser704Cys variant in Japanese suicide completers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ratta-Apha W, Hishimoto A, Mouri K, Shiroiwa K, Sasada T, Yoshida M, Okazaki S, Supriyanto I, Asano M, Ueno Y, Shirakawa O, Sora I
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 215 ページ: 249-251
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性疼痛に対しデュロキセチンが奏功した4症例の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塚郁夫, 白岩恭一, 毛利健太郎, 菱本 明豊，曽良一郎
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 17 ページ: 1151-1156
  • 査読あり
• [雑誌論文] SSRI/SNRI投与後に賦活症状によるものと考えられる自殺念慮・自殺行動が出現した5症例の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹田 徹, 田中 究, 菱本 明豊
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 17 ページ: 245-252
  • 査読あり
• [図書] Depression Frontier 2 うつ病臨床のこんな疑問に答える -脳科学からのアプローチ- (2016)
  • 著者名/発表者名: 大塚郁夫、菱本明豊
  • 総ページ数: 138
  • 出版者: 医薬ジャーナル社