プレセニリンγセクレターゼによるアミロイドβ切断が細胞内のどこで起こるか？

• 研究課題/領域番号: 26461746
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90335357)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / γセクレターゼ / アミロイドβ / プレセニリン / APL1β / アルツハイマー病バイオマーカー / γ切断 / 脳神経疾患 / バイオマーカー

研究成果の概要

ヒトiPS細胞から誘導した神経細胞を用いて、Aβ42切断やγ切断などが起こる仕組みを詳細に検討した。そしてAβが産生される際に副産物として産生される数アミノ酸ペプチ（γbyproduct）を細胞内で検出、定量化することに成功した。
γセクレターゼの主たる構成分子プレセニリン１に病的突然変異がある家族性AD4例および非認知症患者のCSFサンプル数十例中のAβ42、APL1β28などの測定を行った。その結果、家族性AD脳では大量のAβ42が蓄積しているにも関わらず、Aβ42産生量自体は増加していないこと、主たる分子種であるAβ40の産生量が低下し、Aβ42の割合が増えていることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] FORUM Pharmaceuticals Inc.(米国)
• [雑誌論文] Identification of small peptides in human cerebrospinal fluid upon amyloid-βdegradation (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuta N, Yanagida K, Kodama T, Tomonaga T, Takami M, Oyama H, Kudo T, Ikeda M, Takeda M, Tagami S, Okochi M
  • 雑誌名: Neurodegener Dis 巻: 17 号: 2-3 ページ: 103-109
  • DOI: 10.1159/000453358
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 認知症のバイオマーカー ―髄液ならびに血液― (2016)
  • 著者名/発表者名: 田上 真次 大河内 正康
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 45 ページ: 405-410
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 最新のアルツハイマー病の血液バイオマーカー開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田上 真次 大河内 正康
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 519-524
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluvoxamine alleviates ER stress via induction of Sigma-1 receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Omi T, Tanimukai H, Kanayama D, Sakagami Y, Tagami S, Okochi M, Morihara T, Sato M, Yanagida K, Kitasyoji A, Hara H, Imaizumi K, Maurice T, Chevallier N, Marchal S, Takeda M, Kudo T
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 5 号: 7 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as as amyloid beta accumulation modifier (2014)
  • 著者名/発表者名: Morihara, T., Hayashi, N., Yokokoji, M., Akatsu, H., Silverman, MA., Kimura, N., Saito, Y., Suzuki, T., Yanagida, K., Tanaka, T., Kazui, H., Kudo, T., Kodama, TS., Sato, M., Hashimoto, R., Tagami, S., Okochi, M., Ytoh, N., Nishitomi, K., Takamura, H., Katayama, T., Hashizumi, Y., Kimura, R., Kamino, K., Takeda, M
  • 雑誌名: Proc. Acad. Natl. Sci. USA 巻: 111 号: 7 ページ: 2638-2643
  • DOI: 10.1073/pnas.1307345111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relative Ratio and Level of Amyloid-β 42 Surrogate in Cerebrospinal Fluid of Familial Alzheimer Disease Patients with Presenilin 1 Mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Tagami et al.
  • 雑誌名: Neurodegenerative Disease 巻: 13 号: 2-3 ページ: 166-170
  • DOI: 10.1159/000355258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A brain-derived Aβ42 surrogate marker in peripheral blood (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tagami, Kanta Yanagida, Takeshi Tomonaga, Takeshi Ikeuchi, Masaaki Waragai, Masatoshi Takeda, Manabu Ikeda, Masayasu Okochi
  • 学会等名: Neuroscience meeting 2016
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2016-11-14
  • 国際学会
• [学会発表] Disease Modifying therapy of Alzheimer’s disease in the near future － from the aspect of psychological frailty－ (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tagami
  • 学会等名: The 18th International Congress of Oriental Medicine 2016
  • 発表場所: Okinawa Convention Center Room B1
  • 年月日: 2016-04-17
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病診断・予防・治療の 今後の展望について ―精神心理的フレイルの側面から― (2015)
  • 著者名/発表者名: 田上 真次
  • 学会等名: 第４回先進漢方治療研究会
  • 発表場所: 梅田スカイビル タワーウエスト36階
  • 年月日: 2015-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性アルツハイマー病の脳内でAβ４２産生は亢進しているか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 田上 真次 柳田 寛太 児玉 高志 新井 哲明 池内 健 武田 雅俊 大河内 正康
  • 学会等名: 第34回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] CRISP/CAS9法によるPresenilin1/2ダブルノックアウト細胞の作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田 寛太 田上 真次 児玉 高志 岡本 徹 松浦 善治 武田 雅俊 大河内 正康
  • 学会等名: 第34回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] ヒト血漿中に存在するAβペプチドのサロゲートマーカーAPL1βのLC/MS/MSによる測定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 児玉 高志 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 森原 剛史 田中 稔久 朝長 毅 工藤 喬 武田 雅俊
  • 学会等名: 第34回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Development of Abeta42 surrogate marker in peripheral blood (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tagami Shozo Sano Kanta Yanagida Takashi Kodama Naoki Mizuta Takeshi Tomonaga Masatoshi Takeda Masayasu Okochi
  • 学会等名: 12th World Congress Of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Greece, Athens
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] 末梢血中のAβ42サロゲートマーカー、APL1b28の開発状況について (2014)
  • 著者名/発表者名: 田上 真次 大河内 正康 佐野 聖三 柳田 寛太 児玉 高志 水田 直樹 朝長 毅 武田 雅俊
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] γセクレターゼの阻害と促進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 武田 雅俊
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] iPS由来ヒト大脳皮質神経細胞のAβ産生に関連する性質 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大河内 正康 柳田 寛太 大山 洋 児玉 高志 高見 真子 井原 康夫阪口 岳 田上 真次 武田 雅俊
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] γ-secretase modulatorはAD由来のiPS細胞にも効果がある (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳田 寛太 大山 洋 大河内 正康 田上 真次 児玉 高志 水田 直樹 阪口 岳 武田 雅俊
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] 細胞内に存在するAβ由来のオリゴペプチドのLC-MS/MSによる測定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 児玉 高志 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 水田 直樹 高見 真子 井原 康夫 武田 雅俊
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] 脳脊髄液中のAβ分解産物の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水田 直樹 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 児玉 高志 佐野 聖三 朝長 毅 森原 剛史 田中 稔久 武田 雅俊
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] Levels of an amyloid beta42 surrogate marker in CSF of familial Alzheimer disease patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tagami, Masayasu Okochi, Kanta Yanagida, Takashi Kodama, Takeshi Ikeuchi Takashi Morihara, Tetsuaki Arai, Toshihisa Tanaka, Masatoshi Takeda
  • 学会等名: XVI World Congress of Psychiatr
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-18
• [備考] 研究者詳細 - 田上 真次 - 研究者総覧 - Osaka University
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=6275
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/about/staff/tagami.html
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/psy/www/jp/index.html