マウストランスクリプトミクス新戦略によるアルツハイマー病関連遺伝子同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 26461747
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• 研究分担者: 武田 雅俊 藍野大学, 公私立大学の部局等, 学長 (00179649) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10294068)
• 連携研究者: 赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医療研究所, 研究員 (00399734) ; 鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80179233) ; 角田 達彦 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, グループディレクター (10273468)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 疾患リスク遺伝子 / オミックス / アミロイドβ / マウス背景遺伝子 / トランスクリプトーム解析 / 網羅的解析 / モデル動物 / 疾患修飾遺伝子 / トランスクリプトーム / トランスレーショナル研究

研究成果の概要

アルツハイマー病は複雑な多因子疾患である。その解明のため現在行われているヒトゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study: GWAS）は膨大な研究リソースが必要である。また同定された疾患関連遺伝子の機能解析は難航している。
本研究ではヒトの代わりにマウスを、ゲノム解析の代わり独自の発現解析を行った。DBA/2というマウス系統ではアルツハイマー病の中心病理であるAβ脳内蓄積量が低かった。DBA/2のどの遺伝子がAβ蓄積量を抑制している遺伝子産物KLC1vEを独自の２段階トランスクリプトームで同定した。この結果はヒト剖検脳や新競培養細胞でも確認された。

研究成果

• [国際共同研究] Simon Fraser University(カナダ)
• [国際共同研究] Simon Fraser University(カナダ)
• [雑誌論文] Atlas stumbled: Kinesin light chain-1 variant E triggers a vicious cycle of axonal transport disruption and amyloid-β generation in Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gan KJ, Morihara T(corresponding author), Silverman MA
  • 雑誌名: Bioessays 37(2): 131-141, 2015 巻: 37 号: 2 ページ: 131-141
  • DOI: 10.1002/bies.201400131
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as as amyloid beta accumulation modifier (2014)
  • 著者名/発表者名: Morihara, T., Hayashi, N., Yokokoji, M., Akatsu, H., Silverman, MA., Kimura, N., Saito, Y., Suzuki, T., Yanagida, K., Tanaka, T., Kazui, H., Kudo, T., Kodama, TS., Sato, M., Hashimoto, R., Tagami, S., Okochi, M., Ytoh, N., Nishitomi, K., Takamura, H., Katayama, T., Hashizumi, Y., Kimura, R., Kamino, K., Takeda, M
  • 雑誌名: Proc. Acad. Natl. Sci. USA 巻: 111 号: 7 ページ: 2638-2643
  • DOI: 10.1073/pnas.1307345111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳内Aβ蓄積規定因子Kinesin Light Chain-1 variant E (KLC1vE) (2016)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史 佐藤真広 赤津裕康 Luc Paillard 林紀行 木村展之 鈴木利治 橋本亮太 柳田寛太 武田雅俊
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] 孤発性アルツハイマー病におけるAβ病理形成の新メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第15回関西・中部認知症研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] Aβ脳蓄積の鍵の一つとなる遺伝子産物の同定とアルツハイマー病血中バイオマーカーの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史、佐藤真広、赤津裕康、林紀行、Michael Silverman、Luc Paillard, 木村展之、橋本亮太、鈴木利治、柳田寛太、紙野晃人、武田雅
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-06-08
• [学会発表] 脳内Aβ蓄積量を規定する遺伝子産物KLC1vEの同定とその機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: "森原剛史 佐藤真広 赤津 Luc 林紀行 橋本亮太 柳田寛太 山口 角田達彦 武田雅俊 "
  • 学会等名: 第60回 日本人類遺伝学会 2015.10.14-17
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 脳内Aβ蓄積量を規定する遺伝子産物KLC1vEの同定とその機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史 佐藤真広 赤津 Luc Paillard 林紀行 木村展之 鈴木利治 橋本亮太 柳田寛太 武田雅俊
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals KLC1 splice variant E as an Abeta accumulation modifier (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Morihara, M. Sato, M. Silverman, H. Akatsu, N. Hayashi, M.. Yanagida, R. Hashimoto, H. T Suzuki T Tsunoda . Kamino, M. Takeda
  • 学会等名: 第38回 日本神経科学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] 遺伝子研究から見えてきたこと：アルツハイマー病理形成の原因としての細胞内輸送障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史、赤津裕康、佐藤真広、鈴木利治、木村展之、林紀行 、柳田寛太 、西道隆臣、紙野晃人 、武田雅俊
  • 学会等名: 第３３回 日本認知症学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as an amyloid beta pathology modifier in Alzheimer’s disease: A mouse-to-human translational approach to complex diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Morihara, M. Sato, M. Silverman, H. Akatsu, N. Hayashi, M. Yokokoji, K. Yanagida, R. Hashimoto, H. Yamamori, T. Tsunoda, Y. Yamaguchi, K. Kamino, M. Takeda
  • 学会等名: 64th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics (ASHG 2014)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] Identification of KLC1E as an Abeta accumulation modifier in Alzheimer’s disease：a novel approach to complex disease by transcriptome analysis of distinct mouse strains (2014)
  • 著者名/発表者名: Morihara T
  • 学会等名: ISN (International Society for Neurochemistry)- JSN (Japanese Society for Neurochemistry) Symposium (第57回日本神経化学大会・第36回日本生物学的精神医学会)
  • 発表場所: Nara Japan
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病のAβ病理を規定する因子：mouse-to-human translation研究戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第３回大阪大学神経難病フォーラム
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館（大阪）
  • 年月日: 2014-08-09
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals KLC1 splice variant E as an Abeta accumulation modifier (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Morihara, N. Hayashi, H. Akatsu, M. Silverman, M. Yokokoji, N. Kimura, M. Sato, K. Kamino, Y. Yamagichi, T. Tsunoda, T. Tanaka, M. Takeda
  • 学会等名: Alzheimer’s Assosication International Conference (AAIC)
  • 発表場所: Copenhagen,Denmark
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17
• [備考] 大阪大学精神医学教室 神経化学グループ
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/laboratories/lab01/amyloidbeta.html