遺伝子医薬と分子標的薬剤によるｐ５３経路活性化に基づく消化器癌に対する治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26462000
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 田川 雅敏 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 部長 (20171572)
• 研究分担者: 島田 英昭 東邦大学, 医学部, 教授 (20292691)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 食道がん / p53経路 / 細胞障害活性 / アデノウイルス / 遺伝子医薬 / 分子標的薬 / p21分子 / CP-31398 / pRb蛋白質 / 脱リン酸化 / p53

研究成果の概要

食道がんは日本人での頻度が高く、進行症例や化学療法無効症例では緩和ケアー等に移行することになり、多くの場合予後不良である。東アジア人の当該患者における全ゲノム配列決定の結果によると、p53遺伝子とその下流の異常が約半数以上の症例で見られ、これは同経路の正常化が主たる治療目標であることを示唆している。そこで本研究では、従来の治療法とは全く異なり、組換型で増殖性アデノウイルスによる遺伝子医薬、およびp53経路の活性化に関与する分子標的薬の有用性について検討し、p53経路の活性化が同遺伝子医薬の殺細胞効果を増強することを見出した。しかし、当該分子標的薬で有用性を示したものはなかった。

研究成果

• [雑誌論文] A panel of autoantibodies against multiple tumor-associated antigens for detecting gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, I., Nagata, M., Takiguchi, N., Nabeya, Y., Ikeda, A., Yokoi, S., Kuwajima, A., Tagawa, M., Matsushita, K., Yajima, S., Shimada, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 3 ページ: 308-315
  • DOI: 10.1111/cas.13158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of a third generation bisphosphonate and replication-competent adenoviruses augments the cytotoxicity on mesothelioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Jiang, Y., Zhong, B., Kawamura, K., Morinaga, T., Shingyoji, M., Sekine, I., Tada, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2483-y
  • NAID: 120007129538
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of serum autoantibodies against Ras-like GTPases, RalA, in patients with esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanami, T., Shimada, H., Yajima, S., Oshima, Y., Matsushita, K., Nomura, F., Nagata, M., Tagawa, M., Otsuka, S., Kuwajima, A. and Kaneko, H
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 13 号: 2 ページ: 167-172
  • DOI: 10.1007/s10388-015-0510-8
  • NAID: 40020807867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NY-ESO-1 autoantibody as a tumor-specific biomarker for esophageal cancer: screening in 1969 patients with various cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshima Y, Shimada H, Yajima S, Nanami T, Matsushita K, Nomura F, Kainuma O, Takiguchi N, Soda H, Ueda T, Iizasa T, Yamamoto N, Yamamoto H, Nagata M, Yokoi S, Tagawa M, Ohtsuka S, Kuwajima A, Murakami A, Kaneko H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: Epub ahead of print 号: 1 ページ: 30-34
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1078-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cytotoxic effects of replication-competent adenoviruses on human esophageal carcinoma are enhanced by forced p53 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang, S., Kawamura, K., Okamoto, S., Yamauchi, S., Shingyoji, M., Sekine, I., Kobayashi, H., Tada, Y., Tatsumi, K., Hiroshima, K., Shimada, H. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15 号: 1 ページ: 464-464
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1482-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination of adenoviruses expressing melanoma differentiation-associated gene-7 and chemotherapeutic agents produces enhanced cytotoxicity on esophageal carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ma, G., Kawamura, K., Yang, S., Okamoto, S., Li, Q., Namba, M., Shingyoji, M., Tada, Y., Tatsumi, K., Hiroshima, K., Shimada, H. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: 21 号: 1 ページ: 31-37
  • DOI: 10.1038/cgt.2013.79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells are efficiently transduced with adenoviruses bearing type 35-derived fibers and the transduced cells with the IL-28A gene produces cytotoxicity to lung carcinoma cells co-cultured. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Kawamura, K., Li, Q, Okamoto, S., Tada, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K., Yamaguchi, N. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 ページ: 713-713
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 細胞周期促進は増殖性アデノウイルスによるアポトーシスを増強する (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛永敬郎, グエンタオ, チョンボウヤア, 久保秀司, 関根郁夫, 多田裕司, 巽浩一郎, 島田英昭, 廣島健三, 田川雅敏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] MDM2 and MDM4 inhibitors in combination with adenoviruses up-regulating p53 produce synergistic anti-tumor effects on mesothelioma through augmenting apoptotic processes (2016)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Taka-aki Kozono, Yiyang Qin, Xue Rao Ning, Takao Morinaga, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 22th annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] Heat shock protein 90 inhibitors augment endogenous p53 in p53 wild-type tumors but suppress Ad-mediated over-expressed exogenous p53 levels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Shinya Okamoto, Takao Morinaga, Taka-Aki Kozono, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 21th annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] Cytotoxicity by Adenovirus Replications is Associated with DNA Damages and the Activated P53 Pathways and is Dependent on Reactive Oxygen Species. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Kiyoko Kawamura, Shinya Okamoto, Yuanyuan Jiang, Zhihan Li, Takao Morinaga, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Ikuo Sekine, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 18th annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Transduced p53 enhances cytotoxic effects achieved withoncolytic adenoviruses on pancreatic carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 江媛媛、岡本慎也、李知瀚、久保秀司、関根郁夫、滝口裕一、多田祐司、巽浩一郎、島田英昭、廣島健三、田川雅敏
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Immune response to tumor antigen, RalA, in patients with gastrointestinal cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: 島田英昭、谷島聡、小池淳一、松下一之、野村文夫、日和佐隆樹、田川雅敏
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] A new therapeutic strategy for cancer with replication-competent adenoviruses powered by the midkine promoter. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Kiyoko Kawamura, Shinya Okamoto, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Kenzo Hiroshima, Hideaki Shimada.
  • 学会等名: Third Midkine Symposium
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-04-21 – 2014-04-23