iNKT細胞のリプログラミングと膵臓癌免疫療法への応用

• 研究課題/領域番号: 26462078
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 植村 靖史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40364781)
• 研究分担者: 張 エイ 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 外科 / 膵臓 / がん / 免疫 / 再生免疫学 / 免疫療法 / 細胞療法

研究成果の概要

多くのがん患者では、iNKT細胞数の減少や機能低下が観察されており、これを回復する方法の開発に期待が寄せられている。私達はiNKT細胞を人工多能性幹細胞（iPSC）まで初期化した後に、IL-2/15を用いて再分化を誘導する方法を開発した。再生iNKT細胞は、α-ガラクトシルセラミドを認識して増殖応答とIFN-γ産生を示し、樹状細胞の活性化を介して細胞傷害性T細胞の増殖を誘導した。一方、再生iNKT細胞は、がん細胞に対してNKG2DとDNAM-1依存性の直接傷害活性を示した。以上より、再生iNKT細胞は、膵臓癌に対して効果的な免疫療法を提供するプラットフォームとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancement of antitumor effect by peptide vaccine therapy in combination with anti-CD4 antibody: Study in a murine mode. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujinami N, Yoshikawa T, Sawada Y, Shimomura M, Iwama T, Sugai S, Kitano S, Uemura Y, Nakatsura N.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 5 ページ: 482-491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCR-ABL-specific CD4+ T-helper cells promote the priming of antigen-specific cytotoxic T cells via dendritic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Zhang R, Tatsumi M, Liu TY, Kitayama S, Yasui Y, Sugai S, Iwama T, Senju S, Okada S, Nakatsura T, Kuzushima K, Kiyoi H, Naoe T, Kaneko S, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cell Mol Immunol. 巻: - 号: 1 ページ: 15-26
  • DOI: 10.1038/cmi.2016.7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cellular Adjuvant Properties, Direct Cytotoxicity of Re-differentiated Va24 Invariant NK T-like Cells from Human Induced Pluripotent Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitayama S, Zhang R, Liu TY, Ueda N, Iriguchi S, Yasui Y, Kawai Y, Tatsumi M, Hirai N, Mizoro Y, Iwama T, Watanabe A, Nakanishi M, Kuzushima K, Uemura Y, Kaneko S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 6 号: 2 ページ: 213-227
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma cell sensitivity to Vg9Vd2 T lymphocyte-mediated killing is increased by zoledronate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugai S, Yoshikawa T, Iwama T, Tsuchiya N, Ueda N, Fujinami N, Shimomura M, Zhang R, Kaneko S, Uemura Y, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 (5) 号: 5 ページ: 1794-1804
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination with liposome-coupled glypican-3-derived epitope peptide stimulates cytotoxic T lymphocytes and inhibits GPC3-expressing tumor growth in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwama T, Uchida T, Sawada Y, Tsuchiya N, Sugai S, Fujinami N, Shimomura M, Yoshikawa T, Zhang R, Uemura Y, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469(1) 号: 1 ページ: 138-43
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and Characterization of Lineage(-)CD45(-)Sca-1(+) VSEL Phenotypic Cells Residing in Adult Mouse Bone Tissue. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka R, Iwaki R, Matsuoka Y, Sumide K, Kawamura H, Fujioka T, Sasaki Y, Uemura Y, Asano H, Kwon AH, Sonoda Y.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 25 (1) 号: 1 ページ: 27-42
  • DOI: 10.1089/scd.2015.0168
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang R, Liu T, Senju S, Haruta M, Hirosawa N, Suzuki M, Tatsumi M, Ueda N, Maki H, Nakatsuka R, Matsuoka Y, Sasaki Y, Tsuzuki S, Nakanishi H, Araki R, Abe M, Akatsuka Y, Sakamoto Y, Sonoda Y, Nishimura Y, Kuzushima K, Uemura Y
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 668-677
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang R., Liu T., Senju S., Haruta M., Hirosawa N., Suzuki M., Tatsumi M., Ueda N., Maki H., Nakatsuka R, Matsuoka Y., Sasaki Y., Tsuzuki S., Nakanishi H., Araki R., Abe M., Akatsuka Y., Sakamoto Y., Sonoda Y., Nishimura Y., Kuzushima K. and Uemura Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: Feb11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospectively isolated human bone marrow cell-derived MSCs support primitive human CD34-negative hematopoietic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Y, Nakatsuka R, Sumide K, Kawamura H, Takahashi M, Fujioka T, Uemura Y, Asano H, Sasaki Y, Inoue M, Ogawa H, Takahashi T, Hino M, Sonoda Y
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 33 号: 5 ページ: 1554-1565
  • DOI: 10.1002/stem.1941
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] iNKT細胞と樹状細胞の相互作用によるIL-27/osteopontin産生制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張エイ, 劉天懿, 鈴木元晴, 廣澤成美, 坂本安, 葛島清隆, 植村靖史
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 61 ページ: 158-163
• [雑誌論文] iNKT細胞による樹状細胞の機能修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張エイ, 鈴木元晴, 上田格弘, 巽美奈子, 劉天懿, 葛島清隆, 植村靖史
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 62 ページ: 303-313
  • NAID: 40020210773
• [学会発表] Cellular adjuvant properties and direct cytotoxicity in rejuvenated Vα24 invariant NKT cells from human induced pluripotent stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: ZHANG Rong, KITAYAMA Syuichi, LIU Tianyi, UEDA Norihiro, IWAMA Tatsuaki, NAKATSURA Tetsuya, KUZUSHIMA Kiyotaka, KANEKO Shin, UEMURA Yasushi
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター・宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Therapeutic potential of dasatinib for acute graft versus leukemia disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 張 エイ, 上田 格弘, 喜多山 秀一, 安井 裕, 土屋 伸広, 劉 天懿, 岩間 達章, 葛島 清隆, 中面 哲也, 清井 仁 , 金子 新, 植村 靖史
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] CD4-modification of re-differentiated BCR-ABL-specific T cells promote the priming of leukemia antigen-specific CTLs via DCs (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘, 植村 靖史, 張 エイ, 喜多山 秀一, 安井 裕, 巽 美奈子, 劉 天懿, 葛島 清隆, 清井 仁 , 金子 新
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] iPSC-pMCs genetically engineered to express IFNα as a potential cell medicine for cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: TSUCHIYA Nobuhiro, UEMURA Yasushi, IWAMA Tatsuaki, ZHANG Rong, SUZUKI Toshihiro, YOSHIKAWA Toshiaki, SAWADA Yu, TAKUBO Keiyo, SAKAGAMI-SAWANO Asako, MIYAWAKI Atsushi, ENDO Itaru, NAKATSURA Tetsuya
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] インターフェロンαを産生するiPS細胞由来増殖性ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋 伸広, 植村 靖史, 岩間 達章, 張 エイ, 得光 友美, 鈴木 利宙, 吉川 聡明, 澤田 雄, 田久保 圭誉, 阪上-沢野 朝子, 宮脇 敦史, 遠藤 格, 中面 哲也
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪カンファレンスセンター＆ホテル・大阪市
  • 年月日: 2016-07-27
• [学会発表] Generation of BCR-ABL Reactive CD4+ T Helper Cells By Reprograming and Redifferentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Zhang Rong, Shuichi Kitayama, Yutaka Yasui, Minako Tatsumi, Tian-Yi Liu, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi,Tomoki Naoe, Shin Kaneko
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Interaction of Va24 iNKT cells with dendritic cells increases the therapeutic efficacy of TCR-gene modified T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Rong Zhang, Yasushi Uemura, Tianyi Liu, Sachiko Okamoto, Hiroaki Ikeda, Minako Tatsumi, Mitsuhiro Takenoyama, Yoshiki Akatsuka, Seiji Okada, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku, Kiyotaka Kuzushima
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Shuichi Kitayama, Yutaka Yasui, Minako Tatsumi, Tian-Yi Liu, Shiori Sugai, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi, Shin Kaneko
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Regulation of IL-12 family cytokine/Osteopontin balance in DCs by ligand activation of iNKT cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuaki Iwama, Motoharu Suzuki, Tianyi Liu, Rong Zhang, Toshiaki Yoshikawa, Manami Shimomura, Tetsuya Nakatsura, Kiyotaka Kuzushima and Yasushi Uemura.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Vaccination of GPC3-derived peptide-coupled liposome inhibits GPC3 expressing tumor growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: TSUCHIYA Nobuhiro, IWAMA Tatsuaki, UCHIDA Tetsuya, SHIMOMURA Manami, YOSHIKAWA Toshiaki, FUJINAMI Norihiro, SAITO Yuki, UEMURA Yasushi, NAKATSURA Tetsuya.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Tian-Yi Liu, Minako Tatsumi, Yutaka Yasui, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi, Shin Kaneko
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 京都市
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] BCR-ABL–specific T helper cells facilitate propagation of antigen-specific CTLs via DC maturation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘, 植村靖史, 張エイ, 劉天懿, 巽美奈子, 安井裕, 葛島清隆, 清井仁, 金子新
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘, 植村靖史, 張エイ, 劉天懿, 巽美奈子, 安井裕, 葛島清隆, 清井仁, 金子新
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Analysis of glypican-3 specific CTLs in the tumor tissue and vaccination site after administration of GPC3 peptide (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川聡明, 下村真菜美, 澤田雄, 植村靖史, 中面哲也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Establishment of three-dimensional primary tumor cell culture method and novel drug sensitivity test (2014)
  • 著者名/発表者名: 下村真菜美, 五字弘, 伊藤学, 植村靖史, 中面哲也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] The enhancement of the CTL induction by peptide vaccine therapy in combination with anti-CD4 antibody (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujinami Norihiro, Yoshikawa Toshiaki, Sawada Yu, Shimomura Manami, Iwama Tatsuaki, Uemura Yasushi, Nakatsura Tetsuya
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Glypican-3 (GPC3)ペプチドワクチン投与後の投与局所及び腫瘍局所でのペプチド特異的CTLの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川聡明, 下村真菜美, 澤田雄, 高橋真理, 吉原宏樹, 上野浩生, 真部淳, 細野亜古, 植村靖史, 中面哲也
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] BCR-ABL特異的ヘルパーT細胞のリプログラミングとCML治療への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘, 植村靖史, 張エイ, 劉天懿, 巽美奈子, 安井裕, 葛島清隆, 清井仁, 金子新
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [産業財産権] CD4陽性細胞の製造方法 (2015)
  • 発明者名: 金子 新, 上田 格弘, 植村 靖史
  • 権利者名: 金子 新, 上田 格弘, 植村 靖史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-11-13