mTORシグナルを介したグルタミン代謝機構の解析とグリオーマ新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26462181
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 田中 一寛 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70467661)
• 研究分担者: 篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399) ; 入野 康宏 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (10415565)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: グルタミン代謝 / グルタミナーゼ / mTOR / グリオーマ / ｍTOR

研究成果の概要

悪性グリオーマに対してmTOR阻害薬が細胞内代謝に及ぼす影響とその耐性機構について、質量分析計によるメタボローム解析やreal-time PCRによる特定の代謝関連遺伝子の解析を行った。mTOR阻害薬を投与後にはグルタミン酸、α-ケトグルタル酸、コハク酸、リンゴ酸の有意な上昇を認め、代謝遺伝子グルタミナーゼ (GLS)のmRNA発現亢進を認めた。GLS阻害薬の投与によってグリオーマ細胞あるいはマウス皮下移植モデルのmTOR阻害薬に対する感受性が増強し、抗腫瘍効果が増強した。グルタミン代謝経路がmTORシグナルと共に悪性グリオーマの新たな治療ターゲットとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Radiographic occult cerebellar germinoma presenting with progressive ataxia and cranial nerve palsy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami N, Tanaka K, Kimura H, Hirose T, Mori T, Maeyama M, Sekiya H, Uenaka T, Nakamizo S, Nagashima H, Mizukawa K, Itoh T, Sasayama T, Kohmura E.
  • 雑誌名: BMC Neurol. 巻: 16 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1186/s12883-015-0516-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic value of glutamate with 2-hydroxyglutarate in magnetic resonance spectroscopy for IDH1 mutant glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: 41.Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Sato N, Takeuchi Y, Kyotani K, Mukasa A, Mizukawa K, Sakata J, Yamamoto Y, Hosoda K, Itoh T, Sasaki R, Kohmura E
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 18(11) ページ: 1559-1568
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid tumor growth with glial differentiation of central neurocytoma after stereotactic radiosurgery (2016)
  • 著者名/発表者名: 42.Tanaka H, Sasayama T, Yamashita H, Hara Y, Hayashi S, Yamamoto Y, Fujita Y, Okino T, Mizowaki T, Yamaguchi Y, Tanaka K, Kohmura E
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 31 ページ: 188-92
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2016.01.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] [Association of Deep Venous Thrombosis with D-dimer Values in Patients with Hemorrhagic Stroke] (2016)
  • 著者名/発表者名: 43.Arai A, Koyama J, Imahori T, Shiomi R, Iwahashi H, Tanaka K, Kohmura E
  • 雑誌名: No Shinkei Geka. 巻: 44(12) ページ: 1019-1023
  • 査読あり
• [雑誌論文] 症例 局所放射線治療後に頭蓋内主幹動脈狭窄による脳梗塞を呈した成人神経膠腫の2例 (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami N, Mizukawa K, Iwahashi H, Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Hosoda K, Mukumoto N, Sasaki R, Kohmura E.
  • 雑誌名: Neurological Surgery 脳神経外科 巻: 43 号: 4 ページ: 344-351
  • DOI: 10.11477/mf.1436203018
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • 年月日: 2015-04-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations of CD79B and MYD88 are the hallmark of primary central nervous system lymphomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Tateishi K, Niwa T, Matsushita Y, Tamura K, Kinoshita M, Tanaka K, Fukushima S, Takami H, Arita H, Kubo A, Shuto T, Ohno M, Miyakita Y, Kocialkowski S, Sasayama T, Hashimoto N, Maehara T, Shibui S, Ushijima T, Kawahara N, Narita Y, Ichimura K.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 42(3) 号: 3 ページ: 279-290
  • DOI: 10.1111/nan.12259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, Kyotani K, Mizowaki T, Imahori T, Ejima Y, Masui K, Gini B, Yang H, Hosoda K, Sasaki R, Mischel PS, Kohmura E.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 125 号: 4 ページ: 1591-602
  • DOI: 10.1172/jci78239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STAT3 activation is associated with cerebrospinal fluid interleukin-10 (IL-10) in primary central nervous system diffuse large B cell lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizowaki T, Sasayama T, Tanaka K, Mizukawa K, Takata K, Nakamizo S, Tanaka H, Nagashima H, Nishihara M, Hirose T, Itoh T, Kohmura E
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 124(2) 号: 2 ページ: 165-74
  • DOI: 10.1007/s11060-015-1843-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 40-Year-Old Female with Leptomeningeal Lesions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizowaki T, Sasayama T, Semba S, Sasaki R, Yasuo K, Nakamizo S, Tanaka K, Mizukawa K, Uchihashi Y, Kohmura E.
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: 25 号: 4 ページ: 509-10
  • DOI: 10.1111/bpa.12270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose-dependent acetylation of Rictor promotes targeted cancer therapy resistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masui K, Tanaka K, Ikegami S, Villa GR, Yang H, Yong WH, Cloughesy TF, Yamagata K, Arai N, Cavenee WK, Mischel PS.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112(30) 号: 30 ページ: 9406-9411
  • DOI: 10.1073/pnas.1511759112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined IDH1 mutation and MGMT methylation status on long-term survival of patients with cerebral low-grade glioma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Mizukawa K, Takata K, Sulaiman NS, Nishihara M, Kohta M, Sasaki R, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg. 巻: 138 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2015.07.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-Associated Macrophages Associate with Cerebrospinal Fluid Interleukin-10 and Survival in Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasayama T, Tanaka K, Mizowaki T, Nagashima H, Nakamizo S, Tanaka H, Nishihara M, Mizukawa K, Hirose T, Itoh T, Kohmura E
  • 雑誌名: Brain Pathol. 巻: Aug 28 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/bpa.12318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting glutaminase and mTOR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6(29) 号: 29 ページ: 26544-26545
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5263
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A large cavernous malformation of the third ventricle floor: A case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Tanaka K, Sasayama T, Okamura Y, Taniguchi M, Otani K, Yamasaki T, Itoh T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Neurol Neurochir Pol. 巻: 49(6) 号: 6 ページ: 446-450
  • DOI: 10.1016/j.pjnns.2015.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2.Different spatial distribution between germinal center B and non-germinal center B primary central nervous system lymphoma revealed by magnetic resonance group analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M1, Sasayama T, Narita Y, Yamashita F, Kawaguchi A, Chiba Y, Kagawa N, Tanaka K, Kohmura E, Arita H, Okita Y, Ohno M, Miyakita Y, Shibui S, Hashimoto N, Yoshimine T
  • 雑誌名: Neuro Oncol 巻: 16 号: 5 ページ: 728-734
  • DOI: 10.1093/neuonc/not319
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiosarcoma arising in schwannoma of cerebellopontine angle and later associating with meningioma in a patient with neurofibromatosis type 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Hirose T, Tomono A, Kawakami F, Nakai T, Ohbayashi C, Mizowaki T, Tanaka K, Kohmura E, Itoh T.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 31 号: 4 ページ: 293-8
  • DOI: 10.1007/s10014-014-0180-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic yield and morbidity by neuronavigation-guided frameless stereotactic biopsy using magnetic resonance imaging and by frame-based computed tomography-guided stereotactic biopsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishihara M, Takeda N, Harada T, Kidoguchi K, Tatsumi S, Tanaka K, Sasayama T, Kohmura E.
  • 雑誌名: Surg Neurol Int 巻: 5 号: 9 ページ: 421-421
  • DOI: 10.4103/2152-7806.140211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IDH遺伝子変異グリオーマのグルタミン代謝機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、長嶋宏明、佐藤直子、入野康宏、甲村英二
  • 学会等名: 第34回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2016-12-04
• [学会発表] Detection of glutamate with 2-hydroxyglutarate in magnetic resonance spectroscopy for diagnosing IDH1 mutant glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Nagashima H, Sasayama T, Satoh N, Irino Y, Kohmura E
  • 学会等名: EANO 2016 meeting
  • 発表場所: Mannheim, GERMANY
  • 年月日: 2016-10-12
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性グリオーマのグルタミン代謝機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、長嶋宏明、佐藤直子、入野康宏、甲村英二
  • 学会等名: 第75回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-29
• [学会発表] Detection of IDH1 mutations in vivo by magnetic resonance spectroscopy of glutamate and 2-hydroxyglutarate in human brain gliomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Nagashima H, Sasayama T, Satoh N, Irino Y, Kyotani K, Kohmura E
  • 学会等名: The 21st International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Bankoku Shinryokan, Okinawa
  • 年月日: 2016-04-10
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性グリオーマのmTORシグナル阻害薬に対する代償的グルタミン代謝機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、佐藤直子、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第33回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-12-06
• [学会発表] Increasing expression of glutaminase C (GAC) mRNA in malignant gliomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Tanaka, Takashi Sasayama, Yasuhiro Irino, Hiroaki Nagashima, Naoko Satoh, Paul S. Mischel, and Eiji Kohmura
  • 学会等名: 20th Annual Scientific Meeting and Education Day of the society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: San Antonio, Texas、USA
  • 年月日: 2015-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性グリオーマのグルタミン代謝による代償的mTOR阻害薬耐性機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、佐藤直子、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第74回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 初発・再発時に覚醒下手術を2度行った優位半球言語野近傍グリオーマの1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、後藤田政子、長嶋宏明、山本祐輔、甲田将章、水川克、甲村英二
  • 学会等名: 第13回 日本Awake surgery学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] 悪性グリオーマのグルタミン代謝による代償的mTOR阻害薬耐性機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、佐藤直子、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] A rapidly expanding immature teratoma originating from a neurohypophyseal germinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Tanaka, Masaaki Taniguchi, Masamitsu Nishihara, Takashi Sasayama, Yutaka Takahashi, and Eiji Kohmura
  • 学会等名: The 4th International CNS Germ Cell Tumor Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-04-12
  • 国際学会
• [学会発表] ギリアデル留置後の脳浮腫および腫瘍摘出腔拡大と病理学的変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、長嶋宏明、水川克、伊藤智雄、甲村英二
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [学会発表] Glutaminase-mediated metabolic pathway involves glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Masui k, Gini B, Yang H, Mischel PS, and Kohmura E
  • 学会等名: 19th Annual Scientific Meeting and Education Day of the society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Miami, Florida (USA)
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] Glutaminase-mediated metabolic pathway involves glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Masui k, Gini B, Yang H, Mischel PS, and Kohmura E
  • 学会等名: 19th World Congress on Advances in Oncology& 17th International Symposium on Molecular Medicine
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] Glutaminase-mediated metabolic pathway involves glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Masui k, Gini B, Yang H, Mischel PS, and Kohmura E
  • 学会等名: The 11th Meeting of Asian Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-14
• [学会発表] mTORシグナル阻害による悪性グリオーマ細胞内グルタミン代謝機構の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、篠山隆司、入野康宏、高田孔美、長嶋宏明、甲村英二
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] 早期に悪性転化を来したgranular cell astrocytoma の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中一寛、石井大嗣、水川克、篠山隆司、原重雄、平井千穂子、伊藤智雄、甲村英二
  • 学会等名: 第32回日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [備考] 脳腫瘍に関する研究
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/neuro/research-tumor.html