二分脊椎が見られる重度知的障害の病因遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 26462225
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所
• 研究代表者: 若松 延昭 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 部長 (60274198)
• 研究協力者: 野村 紀子 ; 福士 大輔 ; 黒澤 健司 ; 横地 健治
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 二分脊椎 / 2番染色体短腕 / 部分トリソミー / 5p-症候群 / 知的障害 / アレイCGH / トリソミー

研究成果の概要

対象症例は、姉弟例で共に重度知的障害、運動発達遅滞と著しい身体発育不全（低身長）が見られ、姉には二分脊椎とキアリーⅡ型奇形が見られた。解析の結果、姉弟共に2番染色体短腕末端のトリソミーと5番染色体短腕末端のモノソミーがあり、その大きさはそれぞれ18.77 Mb と 17.89 Mbであった。父親に2番染色体短腕と5番染色体短腕間での均衡型相互転座が見られ、父親の精子が正常核型の母親の卵と受精することで、姉と弟にトリソミー2pとモノソミー5pが生じたと考えられた。我々は、染色体転座の断点部位を同定した。海外の症例とともに5例に見られる染色体の構造異常は神経管閉鎖障害の病因と考えられる

研究成果

• [雑誌論文] The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enokido Y, Yamada K, Inaba M, Kuwata K, Hanada N, Morishita T, Mizuno S, Wakamatsu N
  • 雑誌名: Oncotarget in press 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical involvement of ZEB2 in collagen fibrillogenesis: the molecular reminiscent of Mowat-Wilson syndrome with Ehlers-Danlos syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teraishi M, Takaishi M, Nakajima K, Ikeda M, Higashi Y, Shimoda S, Asada Y, Hijikata A, Ohara O, Hirai Y, Mizuno S, Fukada T, Furukawa T, Wakamatsu N, Sano S.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7:46565 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/srep46565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] phenotypes from infantile lethality to mild learning difficulties (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa J, Mimatsu H, Mizuno S, Okamoto N, Fukushi D, Tominaga K, Kidokoro H, Muramatsu Y, Nishi E, Nakamura S, Motooka D, Nomura N, Hayasaka K, Niihori T, Aoki Y, Nabatame S, Hayakawa M, Natsume J, Ozono K, Kinoshita T, Wakamatsu N, Murakami Y
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 805-815
  • DOI: 10.1002/humu.23219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel mutation in HPRT1 causing a splicing error with multiple variations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Saito T, Yamada Y, Takeshita E, Nomura N, Yamada K, Wakamatsu N, Sasaki M.
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 36 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/15257770.2016.1163381
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hearing impairment in a female infant with interstitial deletion of 2q24.1q24.3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kurosawa K, Wakamatsu N, Masuda S.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) Epub ahead of print 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 118-121
  • DOI: 10.1111/cga.12207
  • NAID: 130008142364
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical, biochemical and metabolic characterisation of a mild form of human short-chain enoyl-CoA hydratase deficiency: significance of increased N-acetyl-S-(2-carboxypropyl)cysteine excretion (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Aiba K, Kitaura Y, Kondo Y, Nomura N, Nakamura Y, Fukushi D, Murayama K, Shimomura Y, Pitt J, Yamaguchi S, Yokochi K, Wakamatsu N
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 52 号: 10 ページ: 691-698
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2015-103231
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo inbred heterozygous Zeb2/Sip1 mutant mice uniquely generated by germ-line conditional knockout exhibit craniofacial, callosal and behavioral defects associated with Mowat-Wilson syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 51.Takagi T, Nishizaki Y, Matsui F, Wakamatsu N, Higashi Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 22 ページ: 6390-6402
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv350
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 分子遺伝学的検査にて本邦初の変異と家族内発症が明らかになったLesch-Nyhan variantの一家系． (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田安史，山田裕一，若松延昭，三澤美和，江川克哉，山内高弘，中村真希子，長谷川弘，市田公美，上田孝典
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 39 ページ: 121-128
  • NAID: 130005114182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in HADHB, which encodes the β-subunit of mitochondrial trifunctional protein, cause infantile onset hypoparathyroidism and peripheral polyneuropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naiki M, Ochi N, Kato YS , Purevsuren J, Yamada K, Kimura R, Fukushi D, Hara S, Yamada Y, Kumagai T, Yamaguchi S, Wakamatsu N
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: in press 号: 5 ページ: 1180-1187
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36434
  • 査読あり
• [雑誌論文] The spectrum of ZEB2 mutations causing the Mowat-Wilson syndrome in Japanese populations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Nomura N, Yamada K, et al. （32名中3番目）
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: in press 号: 8 ページ: 1899-908
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiencies: HPRT1 mutations in new Japanese families and PRPP concentration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Nomura N, Yamada K, et al.
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 巻: 33 号: 4-6 ページ: 218-222
  • DOI: 10.1080/15257770.2013.865743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characterization and identification of duplication breakpoints in a Japanese family with Xq28 duplication syndrome including MECP2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Yamada K, Nomura N, Naiki M, Kimura R, Yamada Y, Kumagai T, Yamaguchi K, Miyake Y, Wakamatsu N
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 164(4) 号: 4 ページ: 924-933
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and biochemical characterization of 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase (HIBCH) deficiency that causes Leigh-like disease and ketoacidosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Naiki M, Hoshino S, et al.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab Rep 巻: 1 ページ: 455-460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトECHS1の生化学的解析と軽症型ECHS1欠損症の病態解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎, 相場佳織, 北浦靖之, 近藤雄介, 野村紀子, 中村勇治, 福士大輔, 村山圭, 下村吉治, James Pitt, 山口清次, 横地健治, 若松延昭
  • 学会等名: BMB2015・第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS)の病態解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予, 榎戸 靖, 山田憲一郎, 花田直樹, 森下 剛, 水野誠司, 若松延昭
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 軽症Short-chain enoyl-CoA hydratase (ECHS1)欠損症の生化学的解析：診断に有効な化合物の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭, 山田憲一郎, 北浦靖之, 近藤雄介, 野村紀子, 村山圭, 山口清次, 下村吉治, 横地健治, James Pitt
  • 学会等名: 第57回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Biotin-Responsive Basal Ganglia Disease(BBGD)と診断した幼児例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 榊原崇文, 高木久美子, 越智聡史, 竹下佳弘, 山田憲一郎, 若松延昭, 嶋緑倫
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-24
• [学会発表] SF3B4の欠失が見られるNager症候群の1症例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福士大輔, 水野誠司, 稲葉美枝, 鈴木 香, 野村紀子, 鈴木康予, 山田憲一郎, 若松延昭
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Leigh disease and the valine pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Pitt J, Peters H, Yaplito-Lee J, Boneh A, Ferdinandusse S, Ruiter J, Wanders RJA, Kok F, Boy R, Korman SH, Fitzsimons PE, Crushell E, Hughes J, Yamaguchi S, Goto Y, Wakamatsu N, Yamada K, Yokochi K, Chen BC, Ngu LH
  • 学会等名: Annual Symposium 2015, Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Lyon, France
  • 年月日: 2015-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] 著しい下肢の過成長と部分的皮下脂肪組織の増殖を呈するPROS（PIK3CA-related Overgrowth Spectrum）の1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水野誠司, 榎戸靖, 森下剛, 花田直樹, 山田憲一郎, 若松延昭
  • 学会等名: 第55回日本先天異常学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] Clinical and biochemical characterization of patients with HIBCH deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu N, Yamada K, Naiki M, Hoshino S, Kitaura Y, Kondo Y, Nomura N, Kimura R, Fukushi D, Yamada Y, Shimozawa N, Yamaguchi S, Shimomura Y, Miura K
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] 家族性Xq28重複症候群の染色体重複機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福士大輔、山田憲一郎、野村紀子ら
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] チアミントランスポーター, SLC19A3欠損症とその病態解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭
  • 学会等名: ビタミンB研究委員会 第438回研究協議会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] HIBCH欠損症の同定と変異タンパク質の生化学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎、内木美紗子1、星野 伸ら
  • 学会等名: 第56回日本先天代謝異常大会
  • 発表場所: 宮城
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] HIBCH（3-Hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase）欠損症の同定と変異タンパク質の生化学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎、内木美紗子、星野 伸ら
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 乳児期に緩徐に発症したSLC19A3遺伝子変異を有する1例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上智美, 渡邉誠司, 山田憲一郎ら
  • 学会等名: 第61回静岡小児神経研究会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] A case of siblings with Leigh-like disease caused by 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Naiki M, Hoshino S., et al.
  • 学会等名: European Human Genetics Conference 2014
  • 発表場所: Milano, Italy
  • 年月日: 2014-06-01
• [図書] 「神経症候群Ⅲ−その他の神経疾患を含めて−（第2版）」 HPRT欠損症（Lesch-Nyhan症候群、Kelley-Seegmiller症候群） (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田裕一，若松延昭
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 「神経症候群Ⅳ−その他の神経疾患を含めて−（第2版）」 Mowat-Wilson症候群． (2014)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭，平木洋子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床
• [備考] バリン代謝異常による小児の基底核疾患
  • URL: http://www.inst-hsc.jp/