脊髄損傷修復に向けた再生阻害機構制御‐コンドロイチン硫酸を制御する新素材開発‐

• 研究課題/領域番号: 26462232
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 武内 恒成 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90206946)
• 研究分担者: 依田 浩子 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (60293213) ; 鈴木 宏昌 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (30340300)
• 連携研究者: 玉田 靖 信州大学, 繊維学部, 教授 (70370666)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 再生治療 / 神経再生 / バイオマテリアル / 遺伝子治療 / 再生医療 / 脊髄損傷 / コンドロイチン硫酸 / DDS / 遺伝子発現制御 / グリコサミノグリカン / 遺伝子抑制

研究成果の概要

脊髄損傷治療に関しては根本治療法がない。そのためにiPS細胞移植等による臨床治療が示されている。しかし損傷された神経の周辺領域ではコンドロイチン硫酸が再生阻害因子として機能し、神経再生を阻害する。そのため損傷部周囲の環境を整え、コンドロイチン硫酸の発現を制御することが重要となる。我々は新しいバイオマテリアルを用い、かつ核酸医薬をデリバリーすることで、再生環境を維持しマウスモデルにおける生理的機能回復につなげることを可能とした。さらにこの方法はiPS細胞移植時にも移植細胞と移植細胞周辺環境の制御と併用した治療方向性につなげることが出来た。

研究成果

• [国際共同研究] EMBL/Heidelberg University(ドイツ)
• [国際共同研究] Sanford Burrnham Medical Institute(米国)
• [雑誌論文] Extracellular Signals induce Glycoprotein M6a Clustering of Lipid-rafts and associated Signaling Molecules. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Ito Y, Takahashi-Niki, Matsushita N, Nozumi M, Tabata H, Takeuchi K, Igarashi M
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 37(15) 号: 15 ページ: 4046-4064
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3319-16.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate Is Required for Onset and Offset of Critical Period Plasticity in Visual Cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Hou X, Yoshioka N, Tsukano H, Sakai A, Miyata S, Watanabe Y, Yanagawa Y, Sakimura K, Kitagawa H, Hensch T, Takeuchi T, Igarashi M, and Sugiyama S
  • 雑誌名: Scientific rep. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tanaka H, Yamamoto Y, Kashihara H, Yamazaki Y, Tani K, Fujiyoshi Y, Mineta K, Takeuchi K, Tamura A, Tsukita S. (2016)
  • 著者名/発表者名: Claudin-21 Has a Paracellular Channel Role at Tight Junctions.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 4;36(6) 号: 6 ページ: 954-964
  • DOI: 10.1128/mcb.00758-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Amelioration of neuronal injury by the expression regulation of the glycosaminoglycan (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi K.
  • 雑誌名: Seikagaku. 巻: 87(6) ページ: 744-748
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A newly identified mouse hypothalamic area having bidirectional neural connections with the lateral septum: the perifornical area of the anterior hypothalamus rich in chondroitin sulfate proteoglycans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Horii-Hayashi N, Sasagawa T, Hashimoto T, Kaneko T, Takeuchi K, Nishi M.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 巻: 42(6) 号: 6 ページ: 2322-2234
  • DOI: 10.1111/ejn.13024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pioneering Axons Regulate Neuronal Polarization in the Developing Cerebral Cortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namba T, Kibe Y, Funahashi Y, Nakamuta S, Takano T, Ueno T, Shimada A, Kozawa S, Okamoto M, Shimoda Y, Oda K, Wada Y, Masuda T, Sakakibara A, Igarashi M, Miyata T, F-S Catherine, Takeuchi K, Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81(4) 号: 4 ページ: 814-829
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of T-cadherin in Axonal Pathway Formation in Neocortical Circuits (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayano Y., Zhao H., Kobayashi H., *Takeuchi K. and *Yamamoto N.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 24 ページ: 4784-4793
  • DOI: 10.1242/dev.108290
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 中枢神経・脊髄損傷後再生治療に向けての核酸医薬の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 第2回革新的バイオ研究開発シンポジウム（日本核酸医薬学会）
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2017-01-20
  • 招待講演
• [学会発表] 神経損傷後修復回復とその回路トレーシング (2016)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 第39回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 横浜ランドマークタワー（横浜）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] 糖鎖発現制御による神経再生・脊髄損傷治療の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、松下夏樹
  • 学会等名: 第３８回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] Axonal regeneration after nerve injury induces phosphorylation of GAP-43 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] New trials for the regulation of chondroitin sulfate expression by gene knockdown system to recovery from spinal cord injury (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Takeuchi
  • 学会等名: 10th FENS Forum of Neuroscience
  • 発表場所: コペンハーゲン（デンマーク）
  • 年月日: 2016-07-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脊髄損傷再生における回路再編と、回路を診るウイルス発現系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、松下夏樹
  • 学会等名: 第3回「適応回路シフト」領域会議（熱の班会議）・研究戦略ワークショップ
  • 発表場所: ホテルリステル猪苗代（福島）
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] リン酸化プロテオミクスで同定された、神経成長関連分子群の責任キナーゼの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、小林大記、野住素広、玉田 篤、武内恒成、崎村健司、仁科博史、中津 史、
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] Orally active siRNA targeting carbohydrate sulfotransferase 15 alleviates colonic mucosal injury in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yoneyama, Kosei Takeuchi
  • 学会等名: DDW 2016 (Digestive Disease Week 2016)
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] コンドロイチン硫酸合成酵素遺伝子欠損マウスに生じる顎顔面発育異 (2016)
  • 著者名/発表者名: 依田浩子、森田航、柴田俊一、和田芳野、五十嵐道広、武内恒成
  • 学会等名: 第121回 日本解剖学会大会
  • 発表場所: ビッグパレットふくしま（福島）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] リン酸化プロテオミクスで同定された、神経成長関連分子群の責任キナーゼの解析 一般口頭発表 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、小林大記、岡田正康、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] リン酸化プロテオミクスで同定された、神経成長関連分子群の責任キナーゼの解析 ポスター発表 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、小林大記、岡田正康、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 糖鎖発現制御による中枢神経再生治療とその創薬スクリーニング培養系 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、五十嵐道弘、松下夏樹
  • 学会等名: 第37回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 霧島国際ホテル（熊本）
  • 年月日: 2015-11-08
• [学会発表] Knockdown of glycoprotein M6a in utero delayed the determination of neuronal polarity (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Ito, Atsuko Honda, Kosei Takeuchi, Natsuki Matsushita, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティホール（埼玉）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Anti-phosho-GAP-43 pSer96 antibody as a novel molecular marker for axonal growth and regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayasu Okada, Asami Kawasaki, Kosei Takeuchi, Atsushi Tamada, Fubito Nakatsu, Yukihiko Fujii, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティホール（埼玉）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] JNK-mediated phosphorylation of GAP-43 promotes axonal growth (2015)
  • 著者名/発表者名: Asami Kawasaki, Daiki Kobayashi, Masayasu Okada, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティホール（埼玉）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Mice lacking in an enzyme involved in chondroitin sulfate synthesis shows better recovery from spinal cord injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosei Takeuchi
  • 学会等名: 25th International Society for Neurochemistry
  • 発表場所: ケアンズコンベンションセンター オーストラリア ケアンズ
  • 年月日: 2015-08-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖鎖発現制御による脊髄損傷・中枢神経再生治療の可能性 －バイオマテリアルと創薬展開 － (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 新学術領域研究 ”プラズマ医療科学の創生“＋”統合的神経機能の制御を標的とした糖鎖の作動原理解明“合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学 野依記念学術交流館（愛知）
  • 年月日: 2015-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo phosphorylation sites of GAP-43, involved axonal growth, is phosphorylated by JNK1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Daiki Kobayashi, Asami Kawasaki, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫）
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] 医学部初年次学生の剽窃に関する現状と意識 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本 淳、仙石昌也、山森孝彦、久留友紀子、橋本貴宏、武内恒成、小島貞夫
  • 学会等名: 第47回日本医学教育学会大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ新潟コンベンションセンター（新潟）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] 神経成長関連蛋白質ＧＡＰ－４３のＪＮＫ依存性リン酸化は軸索伸長を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、小林大記、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2015-07-01
• [学会発表] 細胞外基質グリコサミノグリカン制御および神経細胞接着分枝の人為発現制御による神経組織構築と再編成 ―中枢神経再生と神経極性発生解析― (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Linking genotype to phenotype in mice molars by means of morphometric mapping (2015)
  • 著者名/発表者名: Wataru Morita, Naoki Morimoto, Hiroko Ida-Yonemochi, Kosei Takeuchi, Michihiro Igarashi, Hayato Ohshima
  • 学会等名: 第１２０回日本解剖学会総会・全国学術集会、第９２回日本生理学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場(兵庫)
  • 年月日: 2015-03-23
• [学会発表] 糖転移合成酵素の発現制御による脊髄損傷治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 平成26年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム 新学術領域研究「精神神経疾患研究の現状と展望：新学術5領域の相互理解・連携を目指して」
  • 発表場所: 東京医科歯科大 鈴木章夫記念講堂
  • 年月日: 2014-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] 神経成長関連蛋白質ＧＡＰ－４３のＪＮＫ依存性リン酸化は軸索伸長を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、和田芳野、岡田正康、吉岡望、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川））
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Amelioration of spinal cord injury in the mice lacking in the enzymes of chondroitin sulfate (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Takeuchi
  • 学会等名: SFG & JSCR 2014 Joint Annual Meeting - Satellite II: Glycans in Neuroscience
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii
  • 年月日: 2014-11-16 – 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo RNAi against the enzymes synthesizing chondroitin sulfate induces the effective recovery from the spinal cord injury (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Igarashi, K. Takeuchi
  • 学会等名: Cell Symposia Translational Neuroscience
  • 発表場所: Arlington. VA. USA
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [学会発表] コンドロイチン硫酸転移酵素CSGaINAcT1は脊髄損傷修復と神経発生に重要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] グリコサミノグリカン制御による神経再生・脊髄損傷修復と神経形成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会大会・第36回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良）
  • 年月日: 2014-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] Abnormal glycan diversity of perineuronal nets in mice lacking in the chondroitin sulfate- synthesizing enzymes (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、渡邊裕美、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] 細胞外環境コミュニケーションを介した形態形成とその維持 ー神経発生・細胞移動と極性決定へのアプローチー (2014)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、川内健史
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良）
  • 年月日: 2014-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] タイトジャンクション構成タンパク質クローディン21の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柏原宏香、山本康子、峯田克彦、武内恒成、田中啓雄、山崎裕自、田村 淳、斉藤邦明、 月田早智子
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良）
  • 年月日: 2014-06-11
• [産業財産権] コンドロイチン硫酸生合成を阻害するアンチセンス核酸 (2017)
  • 発明者名: 武内恒成
  • 権利者名: 武内恒成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-072315
  • 出願年月日: 2017-03-31
• [産業財産権] Anti Gap43 Antibody (2016)
  • 発明者名: 武内恒成
  • 権利者名: 武内恒成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-01-15
  • 取得年月日: 2017-01-10
  • 外国
• [産業財産権] 抗ＧＡＰ43抗体 (2015)
  • 発明者名: 武内恒成
  • 権利者名: 武内恒成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-10-19
  • 取得年月日: 2016-04-25
  • 外国