尿路上皮癌における抗がん剤耐性獲得下の微小環境とユビキチンシステムの解明

• 研究課題/領域番号: 26462429
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (60445244)
• 研究分担者: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407) ; 大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885) ; 松本 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80366153) ; 丹羽 直也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (40626743)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / 上皮間葉転換 / シスプラチン / FBXO32 / 抗がん剤耐性 / ユビキチン

研究成果の概要

シスプラチン(CDDP)治療後の再燃性尿路上皮癌では上皮間葉転換(EMT)が治療標的となり得る。我々はCDDP耐性尿路上皮癌T24PR・5637PR細胞のアレイ解析から、CDDP耐性下のFBXO32発現低下に注目した。In vitroではFBXO32ノックダウンに伴うEMT誘導が確認され、結果は過剰発現系で検証された。臨床組織ではFBXO32低発現群におけるEMT誘導が確認された。FBXO32発現低下の原因として、T24PR細胞ではFBXO32遺伝子のコード領域でヘテロ接合性消失が確認された。5637PR細胞ではFOXO1/3aの核内発現が低下しており、FBXO32発現抑制の一因と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with first-line and subsequent second-line targeted therapy: A proposal of the modified-IMDC risk model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mizuno R, Yasumizu Y, Ito K, Shirotake S, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35(2) 号: 2 ページ: 19-39
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acquired platinum resistance involves epithelial-to-mesenchymal transition through ubiquitin ligase FBXO32 dysregulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kosaka T, Miyazaki Y, Mikami S, Niwa N, Otsuka Y, Minamishima YA, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Sabe H, Okada Y, Uhlen P, Suematsu M, Oya M
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 1 号: 18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.83654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Second-Line Targeted Therapy Dose Intensity on Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirotake S, Yasumizu Y, Ito K, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Tanaka N, Mizuno R, Oya M
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: e575-e583
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of reclassification of the IMDC model in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with targeted therapy in the first-line and second-line settings (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Mizuno R, Shirotake S, Ito K, Yasumizu Y, Masunaga A, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Nakagawa K, Momma T, Masuda T, Asano T, Oyama M, Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 293.e17-293.e25
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.02.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma fibrinogen level: An independent prognostic factor for disease-free survival and cancer-specific survival in patients with localized renal cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Obata J, Tanaka N, Mizuno R, Kanao K, Mikami S, Matsumoto K, Kosaka T, Kikuchi E, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: BJU Int 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 598-603
  • DOI: 10.1111/bju.13414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] External Validation of the MSKCC and IMDC Risk Models in Patients Treated with Targeted Therapy as a First-line and Subsequent Second-line Treatment: A Japanese Multi-institutional Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanaka, Ryuichi Mizuno, Keiichi Ito, Suguru Shirotake, Yota Yasumizu, Ayako Masunaga, Yujiro Ito, Yasumasa Miyazaki, Masayuki Hagiwara, Kent Kanao, Shuji Mikami, Ken Nakagawa, Tetsuo Momma, Takeshi Masuda, Tomohiko Asano, Masafumi Oyama, Mototsugu Oya.
  • 雑誌名: European Urology Focus. 巻: 2 号: 3 ページ: 303-309
  • DOI: 10.1016/j.euf.2015.11.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of Combined Use of Blood-based Inflammatory Markers on Patients with Upper Tract Urothelial Carcinoma Following Radical Nephroureterectomy: Proposal of a Cumulative Marker Score as a Novel Predictive Tool for Prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanaka, Eiji Kikuchi, Kent Kanao, Kazuhiro Matsumoto, Suguru Shirotake, Yasumasa Miyazaki, Hiroaki Kobayashi, Gou Kaneko, Masayuki Hagiwara, Hiroki Ide, Jun Obata, Katsura Hoshino, Nozomi Hayakawa, Takeo Kosaka, Satoshi Hara, Ken Nakagawa, Masahiro Jinzaki, Mototsugu Oya
  • 雑誌名: European Urology Focus 巻: 1 号: 1 ページ: 54-63
  • DOI: 10.1016/j.euf.2015.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of outcomes between ultrasonography and cystoscopy in the surveillance of patients with initially diagnosed TaG1-2 bladder cancers: A matched-pair analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoya Niwa, Kazuhiro Matsumoto, Nozomi Hayakawa, Yujiro Ito, Takahiro Maeda, Seiya Akatsuka, Takeshi Masuda, So Nakamura, Nobuyuki Tanaka
  • 雑誌名: Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 巻: 33 号: 9 ページ: 386.e15-386.e21
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2015.04.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulation of NF kappa B activation is an effective therapeutic modality in acquired platinum-resistant bladder cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Ito, E. Kikuchi, N. Tanaka, T. Kosaki, E. Suzuki, R. Mizuno, T. Shinojima, A. Miyajima, K. Umezawa and M. Oya
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15 号: 1 ページ: 324-324
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1315-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Multi-Institutional Validation of the Prognostic Value of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio for Upper Tract Urothelial Carcinoma Treated with Radical Nephroureterectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kikuchi E, Kanao K, Matsumoto K, Shirotake S, Miyazaki Y, Kobayashi H, Kaneko G, Hagiwara M, Ide H, Obata J, Hoshino K, Hayakawa N, Kosaka T, Hara S, Oyama M, Momma T, Nakajima Y, Jinzaki M, Oya M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(12) 号: 12 ページ: 4041-8
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3830-3
  • 査読あり
• [学会発表] 尿路上皮癌における抗がん剤耐性克服とEMT制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中伸之 小坂威雄 宮﨑保匡 丹羽直也 水野隆一 菊地栄次 宮嶋哲 大家基嗣
  • 学会等名: 第24回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: JPタワー（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-02-27 – 2015-02-28
• [備考]
  • URL: http://www.keio-urology.jp/
• [備考] 慶應義塾大学医学部泌尿器科学教室
  • URL: http://www.keio-urology.jp/
• [備考] 慶應義塾大学医学部 泌尿器科学教室
  • URL: http://www.keio-urology.jp/