次世代シークエンサーを用いたわが国の網膜色素変性患者の遺伝子診断システムの構築

• 研究課題/領域番号: 26462659
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 堀田 喜裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90173608)
• 研究分担者: 山本 修一 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20230550) ; 寺崎 浩子 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40207478) ; 細野 克博 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60402260) ; 高橋 政代 国立研究開発法人理化学研究所, 多細胞システム形成研究センター, プロジェクトリーダー (80252443) ; 蓑島 伸生 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (90181966)
• 研究協力者: 倉田 健太郎
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 網膜色素変性 / 次世代シークエンサー / 遺伝子変異解析 / 遺伝性網膜変性

研究成果の概要

網膜色素変性(RP)は遺伝的異質性が高い疾患である。我々は2名の日本人RPに対して遺伝学的特徴と臨床像の検討を行った。原因変異を同定する為、RPとレーバー先天盲の74個の原因遺伝子を対象として次世代シークエンサーを用いて変異探索を行った。また、眼科検査を継続的に行い、臨床評価を行った。
結果、2症例とも夜盲で発症し、矯正視力は30歳前後において良好に保持されていた。視野は10歳代半ばまで良好に保持されていたが、以後急激に悪化し、20歳代で高度な求心性視野狭窄を示した。常染色体優性RPの原因遺伝子PRPF31の寄与が示唆された。RPの遺伝子診断に本研究で構築した遺伝子診断システムは有効であった。

研究成果

• [雑誌論文] 前眼部OCTを用いた水平直筋附着部測定についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷岡宗・新井慎司・鷲山愛・稲垣理佐子・鈴木寛子・古森美和・彦谷明子・堀田喜裕・佐藤美保
  • 雑誌名: 眼科臨床紀要 巻: 10(2) ページ: 129-133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel HPS6 mutations identified by whole-exome sequencing in two Japanese sisters with suspected ocular albinism. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Miyamichi D, Asahina M, Nakajima J, Sato M, Hosono K, Nomura T, Negishi T, Miyake N, Hotta Y, Ogata T, Matsumoto N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61(9) 号: 9 ページ: 839-842
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.56
  • NAID: 40020938230
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel OPN1LW/OPN1MW deletion mutations in 2 Japanese families with blue cone monochromacy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Hosono K, Kachi S, Suto K, Nakamura M, Terasaki H, Miyake Y, Hotta Y, Minoshima S.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 3 号: 1 ページ: 16011-16011
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Surgical Strategy Based on the Intraoperative Superior Oblique Tendon Traction Test (2016)
  • 著者名/発表者名: Komori M, Suzuki H, Hikoya A, Sawada M, Hotta Y, Sato M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(12) 号: 12 ページ: e0168245-e0168245
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation of the PAX6 gene mutations in aniridia (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi T, Nishina S, Fukami M, Ogata T, Hosono K, Hotta Y, Azuma N.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 3 号: 1 ページ: 15052-15052
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.52
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel GUCY2D gene mutations in Japanese male twins with Leber congenital amaurosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Harada Y, Kurata K, Hikoya A, Sato M, Minoshima S, Hotta Y.
  • 雑誌名: J. Ophthalmol. 巻: 693468 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2015/693468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The first USH2A mutation analysis of Japanese autosomal recessive retinitis pigmentosa patients: a totally different mutation profile with the lack of frequent mutations found in Caucasian patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang Zhao, Katsuhiro Hosono, Kimiko Suto, Chie Ishigami, Yuki Arai, Akiko Hikoya, Yasuhiko Hirami, Masafumi Ohtsubo, Shinji Ueno, Hiroko Terasaki, Miho Sato, Hiroshi Nakanishi, Shiori Endo, Kunihiro Mizuta, Hiroyuki Mineta, Mineo Kondo, Masayo Takahashi, Shinsei Minoshima, Yoshihiro Hotta.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 59 号: 9 ページ: 521-528
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.65
  • NAID: 40020198536
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oligomerization of optineurin and its oxidative stress- or E50K mutation-driven covalent cross-linking: possible relationship with glaucoma pathology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Ohtsubo M*, Hotta Y, Minoshima S. （*Corresponding Author）
  • 雑誌名: PlosOne 巻: 9(7) 号: 7 ページ: e101206-e101206
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0101206
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] RPGRIP1遺伝子異常によるレーバー先天盲の1家系3症例の臨床像 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮道大督、仁科幸子、細野克博、横井匡、倉田健太郎、彦谷明子、蓑島伸生、佐藤美保、深見真紀、堀田喜裕、東範行
  • 学会等名: 第55回日本網膜硝子体学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Fine genomic analysis of deletion mutations in the locus control region of OPN1LW/OPN1MW genes in 2 Japanese families with blue cone monochromacy (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro Hosono, Chunxia Wang, Shu Kachi, Kentaro Kurata, Kimiko Suto, Makoto Nakamura, Hiroko Terasaki, Yozo Miyake, Yoshihiro Hotta, Shinsei Minoshima
  • 学会等名: XXII Biennial Meeting of the International Society for Eye Research
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] A novel homozygous c.636delT mutation in SAG in a Japanese patient with retinal dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Kurata, Nobutaka Tachibana, Takahiro Matsuoka, Katuhiro Hosono, Akiko Hikoya, Yuuki Ohashi, Miho Sato, Masayo Takahashi, Yoshihiro Hotta
  • 学会等名: XVIIth International Symposium on Retinal Degeneration
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-09-19
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたレーバー先天盲の1家系3症例の遺伝子変異解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、仁科幸子、宮道大督、横井匡、彦谷明子、佐藤美保、蓑島伸生、深見真紀、東範行、堀田喜裕
  • 学会等名: 第41回日本小児眼科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 頭位異常を契機に診断したJoubert症候群の一例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美貴寛、鈴木寛子、古森美和、彦谷明子、福田冬季子、堀田喜裕、佐藤美保
  • 学会等名: 第41回日本小児眼科学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 長期間のフォローが可能であった完全型先天停在性夜盲の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 倉田健太郎，細野克博，堀田喜裕
  • 学会等名: 第64回日本臨床視覚電気生理学会
  • 発表場所: 三重
• [学会発表] 前眼部OCTを用いた水平直筋付着部測定についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷岡宗、新井慎司、稲垣理佐子、鈴木寛子、古森美和、彦谷明子、堀田喜裕、佐藤美保
  • 学会等名: 第72回日本弱視斜視学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] SAG遺伝子の636delT をホモ接合体で持つ網膜ジストロフィの１例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松岡貴大、細野克博、立花信貴、彦谷明子、荒井優気、佐藤美保、高橋 政代、堀田喜裕
  • 学会等名: 第69回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 全エキソーム解析からHPS6遺伝子異常を同定できた眼白日証の姉妹例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮道大督、朝比奈美輝、中島隼也、佐藤美保、細野克博、野村隆仁、根岸貴志、今川英里、三宅紀子、堀田喜裕、緒方勤、松本直道
  • 学会等名: 第69回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] レーバー先天盲の（二卵性）双生児の次世代シークエンサーを用いた遺伝子変異解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、佐藤美保、原田祐子、倉田健太郎、彦谷明子、蓑島伸生、堀田喜裕
  • 学会等名: 第71回日本弱視斜視学会総会/第40回日本小児眼科学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-03
• [学会発表] Visual Outcomes of Japanese Patients with Retinitis Pigmentosa and Usher Syndrome Caused by USH2A Mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Suto K, Hosono K, Nagase Y, Nakanishi H, Mizuta K, Minoshima S, Hotta Y
  • 学会等名: ARVO 2015
  • 発表場所: Denver
  • 年月日: 2015-05-03
  • 招待講演
• [学会発表] 常染色体劣性網膜色素変性患者におけるEYS遺伝子各エキソンのコピー数変異解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、蓑島伸生、彦谷明子、佐藤美保、堀田喜裕
  • 学会等名: 第119回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] A twin with Leber congenital amaurosis possibly caused by the GUCY2D gene mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Harada, Katsuhiro Hosono, , Akiko Hikoya, Shinsei Minoshima, Miho Sato, Yoshihiro Hotta
  • 学会等名: AAPOS-JAPO-JASA Joint Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-30 – 2014-12-01
• [学会発表] 常染色体劣性網膜色素変性の日本人患者におけるUSH2A遺伝子の変異解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀田喜裕、細野克博、趙洋、須藤希実子、石上智愛、荒井優気、彦谷明子、平見恭彦、大坪正史、上野真治、寺﨑浩子、佐藤美保、中西啓、遠藤志織、水田邦博、峯田周幸、近藤峰生、高橋政代、蓑島伸生
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会・日本遺伝子診療学会第21回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] The first USH2A mutation analysis of Japanese Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa patients: A totally different mutation profile with the lack of frequent mutations found in Caucasian patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro Hosono, Yang Zhao, Kimiko Suto, Chie Ishigami, Yuuki Arai, Akiko Hikoya, Yasuhiko Hirami, Masafumi Ohtsubo, Shinji Ueno, Hiroko Terasaki, Miho Sato, Hiroshi Nakanishi, Shiori Endo, Kunihiro Mizuta, Hiroyuki Mineta, Mineo Kondo, Masayo Takahashi, Shinsei Minoshima, and Yoshihiro Hotta
  • 学会等名: XVIth International Symposium on Retinal Degeneration
  • 発表場所: California
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [学会発表] Mutation Analysis of the USH2A Gene in Japanese Patients with Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro Hosono, Yang Zhao, Chie Ishigami, Shinji Ueno, Hiroshi Nakanishi, Hiroko Terasaki, Mineo Kondo, Masayo Takahashi, Shinsei Minoshima, and Yoshihiro Hotta
  • 学会等名: ARVO2014
  • 発表場所: Orland
  • 年月日: 2014-05-05 – 2014-05-08
• [図書] 今日の眼疾患治療指針 遺伝子診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀田喜裕
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 今日の眼疾患治療指針 中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィ (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀田喜裕
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 網膜変性疾患診療のすべて 脳回状脈絡膜萎縮 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀田喜裕
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院
• [図書] RETINA Medicine ゲノムと網膜関連疾患の関与を探る 網膜色素変性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀田喜裕、細野克博
  • 総ページ数: 94
  • 出版者: 先端医学社