眼慢性移植片対宿主病における老化細胞とドナー間葉系幹細胞の役割と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26462668
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小川 葉子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (30160774)
• 連携研究者: 坪田 一男 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40163878) ; 榛村 重人 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00235780)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 眼GVHD / ドライアイ / 間葉系幹細胞 / 細胞老化 / 慢性移植片対宿主病 / 角膜 / 涙腺 / 造血幹細胞 / 免疫 / 線維化 / 眼免疫 / 老化細胞 / 造血幹細胞移植 / マクロファージ / 免疫応答

研究成果の概要

眼移植片対宿主病(GVHD)の線維化にドナー由来新鮮骨髄間葉系幹細胞（MSC)と老化マクロファージが主要な役割を担う事を証明した（Ogawa, Y. eLife, 2016). 眼GVHDでは、ドナーMSCとマクロファージは早期よりGVHD涙腺に浸潤しMSCと相互作用し活性化して老化にかかわる液性因子を分泌することを見出した。組織に浸潤するドナーMSCに免疫原性の高いMHC class II陽性分画が存在し生着することをを確認した。ドナーMSC除去移植または老化関連液性因子の一つのサイトカインに対する中和抗体投与により眼GVHDの病態進展への関連性を検証した。

研究成果

• [雑誌論文] Heavy Chain-Hyaluronan/Pentraxin 3 from Amniotic Membrane Suppresses Inflammation and Scarring in Murine Lacrimal Gland and Conjunctiva of Chronic Graft-versus-Host Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, He H, Mukai S, Imada T, Nakamura S, Su CW, Mahabole M, Tseng SC, Tsubota K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1038/srep42195
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease in Mice Using the ER Stress Reducer 4-Phenylbutyric Acid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Ogawa Y, Urano F, Kudo-Saito C, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 41939-41939
  • DOI: 10.1038/srep41939
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjogren’s syndrome with other sets of criteria in Japanese patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H., Hagiwara S., Asashima H., Takahashi H., Harota T., Noma H., Umehara H., Kawakami A., Nakamura H., Sano H., Tsubota K., Ozawa Y., Takamura E., Saito I., Inoue H., Nakamura S., Moriyama M., Takeuchi T., Tanaka Y., Hirata S., Mimori T., Matsumoto I., Sumida T.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. 巻: 3 号: 12 ページ: 2016-210758
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210758
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MHC-compatible bone marrow stromal/stem cells trigger fibrosis by activating host T cells in a scleroderma mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Morikawa S, Okano H, Mabuchi Y, Suzuki S, Yaguchi T, Sato Y, Mukai S, Yaguchi S, Inaba T, Okamoto S, Kawakami Y, Tsubota K, Matsuzaki Y, Shimmura S.
  • 雑誌名: eLife 巻: 5
  • DOI: 10.7554/elife.09394
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tissue renin angiotensin system in lacrimal gland fibrosis in a murine model of chronic graft-versus-host Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Kawakita T, Shimmura S, Tsubota K.
  • 雑誌名: Cornea 巻: 34 号: Supplement 11 ページ: S142-S152
  • DOI: 10.1097/ico.0000000000000586
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of epithelial mesenchymal transition in the fibrosis associated with IgG4-related Mikulicz’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukui M, Ogawa Y, Shimmura S, Hatou S, Ichihashi Y, Yaguchi S, Hirayama M, Kawakita T, Tsubota K.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 号: 5 ページ: 737-743
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.1002968
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term topical rebamipide and diquafosol in two cases of immune-mediated dry eye. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamane M, Ogawa Y, Fukui M, Kamoi M, Saijo-Ban Y, Yaguchi S, Mukai S, Kawakita T, Simmura S, Tsubota K.
  • 雑誌名: Opt Vis Sci. 巻: 92 号: 4S ページ: S25-S32
  • DOI: 10.1097/opx.0000000000000523
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparisons for grading chronic ocular graft-versus-host disease: NIH eye score, Japanese dry eye score, and DEWS 2007 score. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu Y, Ogawa Y, Abe T, Kamoi M, Uchino M, Saijyo-Ban Y, Yaguchi S, Mukai S, Mori T, Okamoto S, Tsubota K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 6680-6680
  • DOI: 10.1038/srep06680
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mice lacking inositol 1,4,5-trisphosphate receptors exhibit dry eye. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inaba T, Hisatsune C, Sasaki Y, Ogawa Y, Ebisui E, Ogawa N, Matsui M, Takeuchi T, Mikoshiba K, Tsubota K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 6 ページ: e99205-e99205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Primary and secondary surveys on epidemiology of Sjogren's syndrome in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi, H. Asashima, H. Takai, C. Hagiwara, S. Hagiya, C. Yokosawa, M. Hirota, T. Umehara, H. Kawakami, A. Nakamura, H. Sano, H. Tsubota, K. Ogawa, Y. Takamura, E. Saito, I. Inoue, H. Nakamura, S. Moriyama, M. Takeuchi, T. Tanaka, Y. Hirata, S. Mimori, T. Yoshifuji, H. Ohta, A. Matsumoto, I. Sumida, T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24 号: 3 ページ: 464-70
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.843765
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 慢性移植片対宿主病によるドライアイに対する治療用コンタクトレンズの有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 学会等名: 第39回 日本造血細胞移植学会総会 2017年3月2日―4日(3日)
  • 発表場所: 島根県民会館（島根県松江市）
  • 年月日: 2017-03-02
  • 招待講演
• [学会発表] Ocular Inflammatory Insults: Advances in understanding their mechanism and treatment. Keynote address. Chronic ocular graft-versus-host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: 8th International Conference on the Tear Film & Ocular Surface: Basic Science and Clinical relevance. Montpellier, France.
  • 発表場所: フランス（モンペリエ）
  • 年月日: 2016-09-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 若手ドライアイ研究者育成プログラム. ドライアイのスペシャリストへの第一歩 (日本から世界へ）GVHD 克服への道. (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 学会等名: 第10回 箱根ドライアイクラブ
  • 発表場所: 小田原ヒルトン（神奈川県小田原市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] Minisymposium. 147 - Basic and clinical research in chronic ocular graft-versus-host disease. Stem Cells Migration and Immune Mediated Fibrosis in Chronic Ocular GVHD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: The Association of Research for Vision and Ophthalmology 2016 (ARVO2016), 1-5 May 2016.
  • 発表場所: アメリカ（シアトル）
  • 年月日: 2016-05-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chronic GVHD. Intersecting Basic Aspects. Session I. Ocular GVHD: Diagnostic &Classification criteria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: Chronic GVHD. Intersecting Basic and Clinical Aspects.
  • 発表場所: アメリカ（シカゴ）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 移植医に必要な合併症の知識 2；眼科的合併症について. (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 学会等名: 厚生労働省「造血幹細胞移植医療体制整備事業」第1回造血幹細胞移植後合併症セミナー ～移植医に役立つスペシャリストからのレクチャー～ 東京2016/9/22.
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京(東京都中央区）
  • 招待講演
• [学会発表] Diagnostic criteria of ocular GVHD (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The Chicago Chronic GVHD Meeting 2015
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性移植片対宿主病によるドライアイの臨床像と末梢血免疫担当細胞の活性化の関連性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山根みお, 小川葉子, 林 勇海, 福井正樹, 向井 慎, 坪田一男.
  • 学会等名: 第69回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市熱田区）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 眼慢性移植片対宿主病の国際診断基準の感度と特異度の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 福井正樹, 小川葉子, レザ ダナ, キム ステラ, ビクター ペレッツ, 立松由佳子, 山根みお, 小川護, 西條裕美子, 鴨居瑞加, 坪田一男.
  • 学会等名: 第69回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市熱田区）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 教育講演10. シェーグレン症候群の病態に迫る～眼科医の視点から～ シェーグレン症候群とドライアイ. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第36回 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム(東京都港区)
  • 年月日: 2015-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] マウスGVHD涙腺における免疫担当細胞の相互作用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山根みお, 小川葉子, 鈴木孝典, 向井慎, 坪田一男.
  • 学会等名: 第36回 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム(東京都港区)
  • 年月日: 2015-07-21
• [学会発表] Lacrimal obstruction as the basis for dry eye. Complex phenotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y.
  • 学会等名: Dry Eye Workshop II Pathophysiology Subcommittee Paris Meeting.
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 若手ドライアイ研究者育成プログラム ドライアイのスペシャリストへの第一歩. 若者が育つGVHD研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 学会等名: 第9回箱根ドライアイクラブ
  • 発表場所: ホテルマロウド軽井沢（長野県北佐久郡軽井沢町）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] 眼慢性移植片対宿主病における小胞体ストレスの関与. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子、向井慎、坪田一男.
  • 学会等名: 第15回 日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市博多区）
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] Development of autoimmune type lacrimal gland GVHD in adoptively transferred mice with recipient derived T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Tsubota K.
  • 学会等名: The Annual Meeting of Association for Research in Vision and Ophthalmology 2015 (ARVO2015)
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-05-03
  • 国際学会
• [学会発表] Reduction of endoplasmic reticulum stress for treatment of ocular chronic graft-versus-host-disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Ogawa Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The Annual Meeting of Association for Research in Vision and Ophthalmology 2015 (ARVO2015)
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-05-03
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a transgenic mouse with R124H human TGFBI mutation associated with Avellino corneal dystrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazoe K, Yoshida S, Hatou S, Yasuda M, Inagaki E, Ogawa Y, Tsubota K, Shimmura S. .
  • 学会等名: The Annual Meeting of Association for Research in Vision and Ophthalmology 2015 (ARVO2015)
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-05-03
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy and safety of tranilast treatment for ocular chronic graft-versus-host disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Ogawa Y, Saya H, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The 18th International Ocular Surface Society Conference.
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2015-05-02
  • 国際学会
• [学会発表] Adoptive transferによる涙腺慢性GVHD発症機序の解明. (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 榛村重人, 坪田一男.
  • 学会等名: 第119回日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌 (北海道札幌市中央区)
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] Macrophage expressing oxidative stress marker play some role in lacrimal gland of chronic graft-versus-host disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Suzuki T, Kawai M, Tsubota K.
  • 学会等名: The Annual Meeting of Association for Research in Vision and Ophthalmology 2014 (ARVO2014)
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2014-05-02 – 2014-05-06
• [学会発表] Comparison of 3 Measurement Scales for Grading Ocular Chronic Graft-Versus-Host Disease Patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu Y, Ogawa Y, Abe T, Kamoi M, Uchino M, Saijyo-Ban Y, Yaguchi S, Mori T, Okamoto S, Tsubota K.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC2014)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2014-04-02 – 2014-04-06
• [学会発表] [IS-SA-167] New Concepts in Ocular Surface Inflammation. The Role of Donor Mesenchymal Stem Cells in cGVHD (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology (WOC2014)
  • 発表場所: Tokyo,Japan
  • 年月日: 2014-04-02 – 2014-04-06
• [図書] 日本眼科学会雑誌 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子. 巻頭言. 眼疾患と上皮間葉転換.
  • 出版者: 日本眼科学会
• [図書] ドライシンドロームの基礎と臨床. (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 眼科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中山直彦, 小川葉子, 大高 功, 坪田一男.
  • 出版者: 金原出版株式会社
• [図書] Keynote R・A. Rheumatic & Autoimmune Diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 眼科臨床エクスパート. シリーズ編集 吉村長久,後藤 浩, 谷原秀信. 編集 島崎潤. 角結膜疾患の治療戦略. 薬物治療と手術の最前線. (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 坪田一男・小澤洋子. 編集主幹 別冊 Bio Clinica 慢性炎症と疾患 眼疾患と炎症 慢性炎症と重症ドライアイ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 北隆館
• [図書] II 病気・病態の応じた使い方. 8. 眼科疾患患者に投与するときの注意. 田中廣壽. 編集 一冊で極めるステロイド診療ガイド. 第一版 第一刷 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 坪田一男. 文光堂 東京114-117, 2015.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂
• [図書] IV剤型別 使い分けのコツ・注意 ２．ステロイド外用剤 ②眼科. 田中廣壽. 編集 一冊で極めるステロイド診療ガイド. 第一版 第一刷 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 坪田一男
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 月刊「アレルギーの臨床」 ＜眼アレルギー診療のminimal essential＞ 特集編集 内尾英一 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 特集 ドライアイのあたらしい治療 炎症制御による治療法. あたらしい眼科 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカル葵出版
• [図書] シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル 改訂第2版 監修 住田孝之, 川上 純 編集 シェーグレン症候群学会 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 坪田一男.
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 今日の治療指針2014年版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 小児科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子.
  • 出版者: 金原出版株式会社
• [図書] 専門医のための眼科診療クオリファイ 21 眼救急疾患スクランブルシリーズ 総編集 大鹿哲郎, 大橋裕一, 坂本泰二 初版 第一刷 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 小澤洋子.
  • 出版者: 中山書店
• [産業財産権] Phenyl butyric acidによる慢性移植片対宿主病における炎症と線維化の抑制と新規治療法の開発 (2016)
  • 発明者名: 向井慎、小川葉子、坪田一男
  • 権利者名: 向井慎、小川葉子、坪田一男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-04-05
  • 外国