網羅的ゲノム・エピゲノム解析による神経芽腫再発・治療抵抗性獲得のメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 26462721
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児外科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター (2016); 千葉県がんセンター（研究所） (2014-2015)
• 研究代表者: 菱木 知郎 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児がんセンター, 医長 (00375776)
• 研究分担者: 上條 岳彦 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究所長 (90262708) ; 吉田 英生 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60210712)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 神経芽腫 / 再発 / 網羅的ゲノム解析 / 全エクソーム解析 / エクソーム解析 / 網羅的エピゲノム解析

研究成果の概要

高リスク神経芽腫の５年生存率は40%前後と不良である。初発時転移のある神経芽腫の７割は初回治療に反応し、一旦Complete remissionとなるが、その後やく半数が再発する。一旦再発した腫瘍は治療抵抗性を獲得することが多く、不幸な転帰をたどる。我々は初発時の腫瘍と再発時の腫瘍に明らかな治療反応性の差異があることに着目し、網羅的遺伝子解析により治療抵抗性獲得のメカニズムの解明を試みた。初発・再発の腫瘍がセットで存在する高リスク神経芽腫について、各々の腫瘍組織の全エクソーム解析をおこない、すでに報告のあるRas-MAPK経路以外の分子にあらたな体細胞遺伝子変異が生じることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Genomic Analysis-Integrated Whole-exome Sequencing of Neuroblastomas Identifies Genetic Mutations in Axon Guidance Pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuanyuan Li, Miki Ohira, Yong Zhou, Teng Xiong, Wen Luo, Chao Yang, Xiangchun Li, Zhibo Gao, Yohko Nakamura, Takehiko Kamijo, Yasuhiko Kaneko, Takeshi Taketani, Junichi Ueyama, Tatsuro Tajiri, Hongyan Zhang, Jian Wang, Huanming Yang, Ye Yin, and Akira Nakagawara.
  • 雑誌名: ONCOTARGET 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Harberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P.
  • 雑誌名: Lancet Oncol. 巻: 18 号: 1 ページ: 122-131
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(16)30598-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical prognostic value of DNA methylation in hepatoblastoma: Four novel tumor suppressor candidates (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Minato M, Suzuki H, Fujiyoshi M, Miyagi H, Haruta M, Kaneko Y, Hatanaka KC, Hiyama E, Kamijo T, Okada T, Taketomi A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 6 ページ: 812-819
  • DOI: 10.1111/cas.12928
  • NAID: 120005828475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 分子生物学の新知見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 春田雅之,上條岳彦.
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 48 ページ: 1129-113
• [雑誌論文] Resectability and tumor response after preoperative chemotherapy in hepatoblastoma treated by the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT)-2 protocol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, Ida K, Yano M, Oue T, Iehara T, Hoshino K, Koh K, Tanaka Y, Kurihara S, Ueda Y, Onitake Y.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg. 巻: 51 号: 12 ページ: 2053-2057
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2016.09.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody-dependent cellular cytotoxicity toward neuroblastoma enhanced by activated invariant natural killer T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mise N, Takami M, Suzuki A, Kamata T, Harada K, Hishiki T, Saito T, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Ikeuchi T, Nakayama T, Yoshida H, Motohashi S
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 3 ページ: 233-241
  • DOI: 10.1111/cas.12882
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model (2015)
  • 著者名/発表者名: Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, Rangaswami A, Krailo M, Maibach R, Rinaldi E, Feng Y, Aronson D, Malogolowkin M, Yoshimura K, Leuschner I, Lopez-Terrada D, Hishiki T, Perilongo G, von Schweinitz D, Schmid I, Watanabe K, Derosa M, Meyers R
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 1 ページ: 92-101
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.09.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation between the International Neuroblastoma Pathology Classification and genomic signature in neuroblastoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa A, Haga C, Ohira M, Okita H, Kamijo T, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 未定 号: 6 ページ: 766-771
  • DOI: 10.1111/cas.12665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncolytic viral therapy for neuroblastoma cells with Sindbis virus AR339 strain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi A, Saito K, Saito E, Saito T, Hishiki T, Matsunaga T, Isegawa N, Yoshida H, Ohnuma N, Shirasawa H.
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int. 巻: 31 号: 12 ページ: 1151-1159
  • DOI: 10.1007/s00383-015-3784-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radioguided localization of neuroblastomas in laparoscopic surgery using 123 I- radiolabeled metaiodobenzylguanidine (2015)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Saito T, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Hayashi H, Yoshida H
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: in press 号: 7 ページ: 1297-1299
  • DOI: 10.1002/pbc.25488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of carbon ion beam and gemcitabine causes irreparable DNA damage and death of radioresistant pancreatic cancer stem-like cells in vitro and in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sai S, Wakai T, Vares G, Yamada S, Kamijo T, Kamada T, Shirai T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 5517-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児固形腫瘍のがん幹細胞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上條岳彦
  • 雑誌名: 小児外科 巻: 47 ページ: 123-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radioguided localization of neuroblastomas in laparoscopic surgery using 123I- radiolabeled metaiodobenzylguanidine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Saito T, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Hayashi H, Yoshida H.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 2015 ページ: 1297-1299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of Aminopeptidase-N (CD13) in hepatoblastoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Saida S, Watanabe KI, Kato I, Fujino H, Umeda K, Okamoto S, Uemoto S, Hishiki T, Yoshida H, Tanaka S, Adachi S, Niwa A, Nakahata T, Heike T
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: in press 号: 4 ページ: 558-566
  • DOI: 10.1111/ped.12597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant rhabdoid tumor of the liver: a case report and literature review. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oita S, Terui K, Komatsu S, Hishiki T, Saito T, Mitsunaga T, Nakata M, Yoshida H.
  • 雑誌名: Pediatr Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 5578-5578
  • DOI: 10.4081/pr.2015.5578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique expression features of cancer-type organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA expression in human colon and lung cancers: potential biomarker implications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun, Y., Furihata, T., Ishii, S., Nagai, M., Harada, M., Shimozato, O., Kamijo, T., Motohashi, S., Yoshino, I., Kamiichi, A., Kobayashi, K. and Chiba, K.
  • 雑誌名: Clin. Transl. Med. 巻: 3 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s40169-014-0037-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor-type protein tyrosine phosphatasedirectly dephosphorylates CD133 and regulates downstream AKT activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimozato O, Souda H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34(15) 号: 15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/onc.2014.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histological features of primary tumors after induction or high-dose chemotherapy in high-risk neuroblastoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Horie H, Higashimoto Y, Yotsumoto K, Komatsu S, Okimoto Y, Kakuda H, Taneyama Y, Saito T, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Ochiai H, Hino M, Ando K, Yoshida H, Iwai J
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 30 号: 9 ページ: 919-926
  • DOI: 10.1007/s00383-014-3564-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexistence of neuroblastoma detected on staging of Langerhans cell histiocytosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiohama T, Ochiai H, Hishiki T, Yoshida H, Kohno Y
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 56 号: 4 ページ: 608-610
  • DOI: 10.1111/ped.12292
  • 査読あり
• [学会発表] 13.Trisomy 12 occurs before alteration of IGF2 expression and predicts favorable outcome in patients with Wilms tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Haruta M, Kamijo T, Arai Y, Okita H, Tanaka T, Takimoto H, Nakadate H, Oue T, Nozaki M, M Chin, Koshinaga T, Fukuzawa M.
  • 学会等名: 48th Annual Congress of the International Society of Paediatric Oncology.
  • 発表場所: ダブリン
  • 年月日: 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Surgical resectability and tumor response to preoperative chemotherapy in hepatoblastoma patients treated by the japanese study group for pediatric liver tumor (JPLT)-2 protocol. 48th congress of the international society of paediatric oncology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Hishiki T, et al.
  • 学会等名: 48th Annual Congress of the International Society of Paediatric Oncology.
  • 発表場所: ダブリン
  • 年月日: 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Preoperative imaging and surgical outcome and morbidity in infants with retroperitoneal teratomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T et al
  • 学会等名: 48th Annual Congress of the International Society of Paediatric Oncology.
  • 発表場所: ダブリン
  • 年月日: 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] 4.神経芽腫幹細胞を制御する新規シグナル経路の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Ohira, Koji Chikaraishi, Kyosuke Mukae, Nobuhiro Akita, Masayuki Haruta, Haruhiko Koseki, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] CDX1 regulates cancer stemness pathway in neuroblastoma, CDX1 regulates cancer stemness pathway in neuroblastoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Takenobu, Miki Ohira, Koji Chikaraishi, Nobuhiro Akita, Yohko Yamaguchi, Masayuki Haruta, Akira Nakagawara, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: 国際神経芽腫学会 (ANR2016)
  • 発表場所: ケアンズ, オーストラリア
  • 年月日: 2016-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] Primary tumor resection after high dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation is a safe and feasible option. A report from the Japanese neuroblastoma study group (JNBSG). (2016)
  • 著者名/発表者名: 11.Hishiki T, Yoneda A, Kuroda T, Tokiwa K, Ise K, Ono S, Kinoshita Y, Uehara S, Matsumoto K, Kumagai M, Shichino H, Soejima T, Takimoto T, Hara J, Tajiri T, Nakagawara A.
  • 学会等名: 国際神経芽腫学会 (ANR2016)
  • 発表場所: ケアンズ, オーストラリア
  • 年月日: 2016-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] Phase I study of anti-GD2 antibody ch14.18/CHO long term infusion in recurrent or refractory neuroblastoma patients in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yoshiyuki Takahashi, Takehiko Kamijo, et al
  • 学会等名: 国際神経芽腫学会 (ANR2016)
  • 発表場所: ケアンズ, オーストラリア
  • 年月日: 2016-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] 半定量的MIBGスコアによる転移性神経芽腫治療反応性の判定と初期反応不良例の臨床的生物学的特徴 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoro Hishiki, Yasuyuki Higashimoto, Katsumi Yotsumoto, Shugo Komatsu, Yuri Okimoto, Harumi Kakuda, Yuichi Taneyama, Kazuki Furudate, Takeshi Saito, Keita Terui, Tetsuya Mitsunaga, Mitsuyuki Nakata, Hidemasa Ochiai, Moeko Koshino, Kumiko Ando, Hideo Yoshida, and Jun Iwai
  • 学会等名: 第52回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] TUMOR HISTOLOGY FOLLOWING INDUCTION CHEMOTHERAPY AND / OR HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND ITS IMPACT ON THE OUTCOME OF PATIENTS WITH HIGH-RISK NEUROBLASTOMA (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoro Hishiki, Hiroshi Horie, Yasuyuki Higashimoto, Katsumi Yotsumoto, Shugo Komatsu, Yuri Okimoto, Harumi Kakuda, Yuichi Taneyama, Takeshi Saito, Keita Terui, Tetsuya Mitsunaga, Mitsuyuki Nakata, Hidemasa Ochiai, Moeko Hino, Kumiko Ando, Hideo Yoshida, and Jun Iwai
  • 学会等名: 46th annual congress of SIOP
  • 発表場所: トロント市（カナダ）
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] 進行神経芽腫原発巣的出時の 標本における病理組織像の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菱木知郎、堀江 弘、東本恭幸、四本克己、小松秀吾、岩井潤 、吉田英生
  • 学会等名: 第51回日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-05-08 – 2014-05-10
• [図書] 肝芽腫の診断と治療、「最新肝癌学」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上條岳彦、檜山英三
  • 出版者: 日本臨牀社