αシヌクレインテトラマーの立体構造を特異的に認識する抗体の作製

• 研究課題/領域番号: 26640033
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 高松 芳樹 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主任研究員 (50250204)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: αシヌクレイン / パーキンソン病 / テトラマー / TRAP1 / ミトコンドリア / トランスジェニックフライ / シヌクレイン / Trap1 / 四量体 / 立体構造認識抗体 / 重合開始メカニズム / 赤血球 / 架橋剤 / ショウジョウバエ

研究成果の概要

αシヌクレイン(αS)が病態関連オリゴマーを形成するメカニズムを明らかにするために、安定なテトラマーを形成しにくいことが報告されているA53T変異型のヒトαSを過剰発現させたトランスジェニックフライでのトランスクリプトーム及びプロテオームの網羅的解析を行った。その結果、野生型のαSを発現させた個体に比べてA53T変異型のαSを発現させた個体では、ミトコンドリアに局在し、家族性パーキンソン病原因遺伝子の一つであるPINK1のリン酸化標的でもあるTRAP1が顕著に減少することを明らかにした。この結果から、TRAP1は変異型αSによるパーキンソン病のミトコンドリア異常に関与する可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Combined immunotherapy with “anti-insulin resistance” therapy as a novel therapeutic strategy against neurodegenerative diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Ho G, Koike W, Sugama S, Takenouchi T, Waragai M, Wei J, Sekiyama K, Hashimoto M.
  • 雑誌名: npj Parkinson’s Disease 巻: 3 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41531-016-0001-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protection against neurodegenerative diseases on Earth and in space (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Koike W, Takenouchi T, Sugama S, Waragai M, Wei J, Sekiyama K,Hashimoto M.
  • 雑誌名: npj Microgravity 巻: 2 号: 1 ページ: 16013-16013
  • DOI: 10.1038/npjmgrav.2016.13
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible Involvement of Adiponectin, the Anti-Diabetes Molecule, in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Waragai M, Adame A, Trinh I, Sekiyama K, Takamatsu Y, Une K, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: in press 号: 4 ページ: 1453-1459
  • DOI: 10.3233/jad-151116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insight into the dissociation of behavior from histology in Synucleinopathies and in related neurodegenerative diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama K, Takamatsu Y, Koike W, Waragai M, Takenouchi T, Sugama S, Hashimoto M.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: in press 号: 3 ページ: 831-841
  • DOI: 10.3233/jad-151015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chronic restraint stress triggers dopaminergic and noradrenergic neurodegeneration: Possible role of chronic stress in the onset of Parkinson's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Sekiyama K, Kodama T, Takamatsu Y, Takenouchi T, Hashimoto M, Conti B, Kakinuma Y
  • 雑誌名: Brain Behav Immun 巻: 51 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of α- and β-Synucleins in the Axonal Pathology of Parkinson's Disease and Related Synucleinopathies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekigawa A, Takamatsu Y, Sekiyama K, Hashimoto M.
  • 雑誌名: Biomolecules. 巻: 5 号: 2 ページ: 1000-1011
  • DOI: 10.3390/biom5021000
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of α- and β-synucleins in the axonal pathology of Parkinson’s disease and related synucleinopathies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akio Sekigawa, Yoshiki Takamatsu, Kazunari Sekiyama, Makoto Hashimoto
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease-Modifying Effect of Adiponectin in Model of α-Synucleinopathie (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama K, Waragai M, Akatsu H, Sugama S, Takenouchi T, Takamatsu Y, Fujita M, Sekigawa A, Rockenstein E, Inoue S, La Spada A, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 1 号: 7 ページ: 479-489
  • DOI: 10.1002/acn3.77
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of genomics in translational research for Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama, K., Takamatsu, Y., Waragai, M., Hashimoto, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 452 (2) 号: 2 ページ: 226-235
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.06.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] シヌクレイノパチーの病態に対する重力の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本 款、高松 芳樹
  • 学会等名: 第35回日本認知症学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォ－ラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] α及びβシヌクレインを共発現させたトランスジェニックフライモデルでの網羅的トランスクリプトーム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高松芳樹、小池和佳子、本多芳子、児玉亨、井上聡、橋本款
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Possible involvement of adiponectin in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M. Takamatsu Y, Masliah E, Waragai M
  • 学会等名: 第51回日本神経科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] レビー小体型認知症で同定された２種類の変異型β シヌクレイン（P123H 、V70M ）は、ショウジョウバエ脳において異なるメカニズムで神経変性を引き起こす (2015)
  • 著者名/発表者名: 高松 芳樹、関山 一成、井上 聡、本多 芳子、児玉 亨、橋本 款
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] P3-325 Disease Modifying Effect of Adiponectin in a Model of α-Synucleinopathies in Vitro and in Vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Waragai, Kazunari Sekiyama, Yoshiki Takamatsu, Masayo Fujita, Akio Sekigawa, Naomichi Iwai, Edward Rockenstein, Satoshi Inoue, Albert R. La Spada, Elizer Masliah, Makoto Hashimoto
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC2015)
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2015-07-18
  • 国際学会
• [学会発表] Adiponectin, the anti-diabetic adipokine, has a therapeutic effect in models of α-synucleinopathies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama, K., Waragai, M., Takamatsu, Y., Hashimoto, M.
  • 学会等名: ADPD 2015
  • 発表場所: ニース （ フランス）
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] アディポネクチンはα-シヌクレイノパチー細胞モデルのインスリンシグナルを亢進し神経変性の病態を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 関山 一成，高松 芳樹，橋本 款
  • 学会等名: 第３７回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] レビー小体型認知症で見出された変異型βシヌクレインを発現するショウジョウバエは神経変性様表現型を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 高松 芳樹、関山 一成、本多 芳子、児玉 亨、橋本 款
  • 学会等名: 第３７回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （ 神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11
• [図書] 脳内環境辞典 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高松芳樹、小池和佳子、藁谷正明、杉野弘、橋本款
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 遺伝子治療・診断の最先端技術と新しい医薬品・診断薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高松芳樹、関山一成、橋本款
  • 総ページ数: 566
  • 出版者: 技術情報協会
• [備考] 業績リスト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/parkinson/achievement.html
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 パーキンソン病研究室
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/parkinson/
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 パーキンソン病プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/parkinson/