SIRT1活性化薬を用いた脳梗塞の新規予防／治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26640034
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 服部 頼都 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (60713849)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: SIRT1 / 頸動脈狭窄症 / 血管性認知症 / 脳血流量 / 脳低還流 / 脳虚血 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / 脱アセチル化

研究成果の概要

SIRT1は「脳虚血抵抗性に賦与する」という仮説を検証した．
SIRT1過剰発現マウス（Sirt1-Tg）と野生型同腹仔マウスに両側総頸動脈狭窄術（BCAS）を行って，慢性脳低灌流を誘導した．通常，BCAS後は作業記憶障害，大脳白質の虚血性傷害が発現するが，Sirt1-Tgでは認めなかった．この要因として，野生型マウスの術後脳血流は術前の約70～80%に低下したが，Sirt1-Tgでは一貫して脳血流は保たれたことにあった．この機序は，SIRT1が内皮型一酸化窒素合成酵素を脱アセチル化して活性型とし，脳血管を拡張させたことによるものであった．今後はSIRT1活性化薬を使用した臨床応用を目指す．

研究成果

• [雑誌論文] Gradual Carotid Artery Stenosis in Mice Closely Replicates Hypoperfusive Vascular Dementia in Humans. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Enmi J, Iguchi S, Saito S, Yamamoto Y, Tsuji M, Nagatsuka K, Kalaria RN, Iida H, Ihara M
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 5 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.115.002757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT1 attenuates severe ischemic damage by preserving cerebral blood flow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Kinoshita M, Ihara M
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 26 号: 3 ページ: 113-117
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000308
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Silent Information Regulator 2 Homolog 1 Counters Cerebral Hypoperfusion Injury by Deacetylating Endothelial Nitric Oxide Synthase (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Maki T, Yamamoto Y, Oishi N, Yamahara K, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Fukuyama H, Kinoshita M, Ihara M
  • 雑誌名: Stroke 巻: 45 号: 11 ページ: 3403-3411
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.006265
  • 査読あり
• [学会発表] Gradual Carotid Artery Stenosis in Mice Closely Replicates Hypoperfusive Vascular Dementia in Humans (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Enmi J, Okamoto Y, Nagatsuka K, Kalaria RN, Iida H, Ihara M
  • 学会等名: International Stroke Conference 2016
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] 緩徐進行性の脳血流低下による血管性認知障害モデルマウスの作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部頼都，圓見純一郎，長束一行，飯田秀博，猪原匡史
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] A POTENT PROTECTIVE ROLE OF SIRT1 AGAINST CHRONIC CEREBRAL HYPOPERFUSION (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Yamamoto Y, Oishi N, Nagatsuka K, Takahashi R, Fukuyama H, Kinoshita M, Ihara M
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] 脳卒中―新時代の治療を求めて「SIRT1」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部頼都，猪原匡史
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀