RNA aptamerを用いた孤発性ALS分子標的治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26640036
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 郭 伸 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40160981)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経科学 / 核酸

研究成果の概要

孤発性ALSの運動ニューロン死には、未編集型GluA2をサブユニットに持つ異常なCa2+透過性AMPA受容体の発現が深く関与していることから、Ca2+透過性AMPA受容体特異的RNA aptamerを用いてニューロンへの
Ca2+流入を正常化することによる治療法の可能性を探る。RNA aptamerはマウス脳室内持続投与により、脳脊髄ニューロンの過剰なCa2+流入を有意に抑えるレベルで安定かつ安全に送達された。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 becomes resistant to cleavage by calpain: a regulatory role for phosphorylation in TDP-43 pathology of ALS/FTLD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient RNA-editing enzyme ADAR2 in an amyotrophic lateral sclerosis patient with a FUSP525L mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Hideyama T, Yamashita T, Kimura T, Suzuki N, Aoki M, Kwak S
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-TIF1-g antibody and cancer-associated myositis:a clinicohistopathological study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hida A, Yamashita T, Kwak S, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in spinal motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice: an implication for a role of calcium in increased autophagy flux in ALS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 589 ページ: 79-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique nuclear vacuoles in the motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamashita T, Hideyama T, Kwak S
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1550 ページ: 36-46
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The molecular link between inefficient GluA2 Q/R site-RNA editing and TDP-43 pathology in motor neurons of sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., and Kwak, S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: in press. ページ: 28-38
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2013.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43病理形成メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, ＊郭 伸
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 28 ページ: 307-318
• [雑誌論文] TDP-43病理形成メカニズムにおけるTDP-43のカルパイン依存性断片化の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, ＊郭 伸
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 54 ページ: 1151-1154
  • NAID: 130004921169
• [学会発表] Development of specific therapy for sporadic ALS (2016)
  • 著者名/発表者名: Shin Kwak
  • 学会等名: 3rd World Centenarians Initiative International Symposium on Amyotrophic Lateral Sclerosis
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-02-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A role for inefficient RNA editing in the amyotrophic lateral sclerosis (ALS) pathogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shin Kwak
  • 学会等名: 第58回神経科学学会大会 International Society for Neurochemistry/Japanese Society for Neurochemistry Joint Symposium "Epigenetics in neurological and psychiatric diseases
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AMPA受容体アンタゴニストであるランパネルを用いたALS治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 廣瀬直己, 赤松恵, 寺本さやか, 蔡慧令, 郭伸
  • 学会等名: 第58回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] 分子病態モデルマウスを用いた筋萎縮性側索硬化症の遺伝子治療法開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会 ランチョンセミナー33「ALS研究と緩和ケアの最前線」
  • 発表場所: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] ALSのALSFRS-Rスコアの経時的変化とアクティグラフによる運動量の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相澤仁志、加藤陽久、郭 伸
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会 ポスター
  • 発表場所: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] Mechanism-based gene therapy for sporadic ALS (2015)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸、山下雄也、寺本さやか
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会 Hot Topics 18 “Gene Therapy for Neurological disorders
  • 発表場所: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] 孤発性ALSの分子病態解析に基づいた治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 京都大学iPS細胞研究所セミナー
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2015-01-23
• [学会発表] ADAR2-downregulation, a pathogenesis of ALS and a target for therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwak S
  • 学会等名: Workshop “RNA editing—from genomic prediction to function
  • 発表場所: Ein Gedi, Israel
  • 年月日: 2014-12-07 – 2014-12-10
• [学会発表] Gene therapy for sporadic ALS using an intravenous injection of AAV vector (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Muramatsu S, Kwak S
  • 学会等名: The 25th International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Brussels, Belgium
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-07
• [学会発表] Mechanism-based gene therapy for ALS using sporadic ALS model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Tsuji S, Shimazaki K, Muramatsu S-I, Kwak S
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] AAV-ADAR2によるALSの遺伝子治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 奈良文化会館,奈良
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] Electron microscopic observation of intranuclear aggregation of TDP-43 in mouse cerebral cortex produced by in utero electroporation (2014)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu M, Takuma H, Yamashita T, Okada T, Masu-Keino K, Oehring H, Kwak S, Masu M, Jirikowski FG
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会Neuro2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 孤発性ALSモデルマウスを用いたALSの遺伝子治療法開発の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 蔡 慧玲, 寺本さやか, 辻 省次, 島崎久仁子, 村松慎一, 郭 伸
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会Neuro2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] ペランパネルはALSモデルマウス運動ニューロンのTDP-43病理を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 蔡 慧玲, 郭 伸, 山下雄也
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会Neuro2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 分子病態モデルマウスを用いた筋萎縮性側索硬化症の遺伝子治療法開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 第5回東京ALSフォーラム
  • 発表場所: シェラトン都ホテル東京, 東京
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] ALS 治療への展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸
  • 学会等名: 第12回神経難病とケアを考える会,
  • 発表場所: エーザイホール, 東京
  • 年月日: 2014-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] Development of a gene therapy for sporadic ALS by normalizing ADAR2 activity in the motor neurons using a vascular type AAV vector (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Muramatsu S-I
  • 学会等名: The 24th Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03
• [学会発表] 分子病態に基づいた孤発性ALSの遺伝子治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸, 山下雄也, 蔡 慧玲, 寺本さやか, 辻省次, 島崎久仁子, 村松愼一
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 子宮内電気穿孔法TDP-43遺伝子導入によるin vivo形成封入体の微細形態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 詫間 浩, 赤松 恵, 山下雄也, Hartmut Oehring, 岡田拓也, 枡 和子, 石井一弘, Gustav Jirikowsk, 郭 伸, 枡 正幸, 玉岡 晃
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットGluA2のQ/R部位RNA編集率に対する薬剤の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 澤田 潤, 相澤仁志, 浅野目明日香, 高橋佳恵, 斎藤 司, 片山隆行, 山下雄也, 郭 伸, 長谷部直幸
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] TDP-43病理形成メカニズムにおけるTDP-43のカルパイン依存性断片化の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 郭 伸
  • 学会等名: シンポジウム「TDP43の新展開」第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 郭 研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 臨床医工学部門 郭 研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/news.html