RNAスプライシング複合体構造解析に基づく遺伝性発達障害性疾患の革新的治療開発

• 研究課題/領域番号: 26640037
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: PQBP1 / スプライシング異常 / 構造生物学 / 遺伝子治療 / 小頭症 / 知的障害 / 神経変性疾患 / 神経変性 / 発達障害 / スプライシング / AIDS / HIV / 冠動脈疾患 / 天然変性タンパク質 / RNA / 機能障害

研究成果の概要

スプライシングと神経疾患の関係は注目を浴びており、脳スプライシング病という概念も出来つつある。本研究では、代表的な脳スプライシング病であり、代表的な発達障害原因遺伝子であり、神経変性病態関連分子でもあるPQBP1にフォーカスを絞って、スプライシング複合体の構造解析を行い、その結果に立脚して、PQBP1の治療効果を既に準備開発した新規のマウスモデルで検証することで神経疾患の革新的治療開発を行った。その結果、PQBP1機能欠損におけるスプライシング異常を介した小頭症・知的障害の発症メカニズム解明と治療法開発、PQBP1とU5-15kDの結合の構造生物学的基盤の解明を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] 神経疾患におけるリン酸化シグナルの網羅的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田川 一彦、本間 秀典、岡澤 均
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience. 巻: 34 ページ: 119-120
• [雑誌論文] Quantitative Histological Validation of Diffusion Tensor MRI with Two-Photon Microscopy of Cleared Mouse Brain (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamagata, K., Kerever, A., Yokosawa, S., Otake, Y., Ochi, H., Hori, M., Kamiya, K., Tsuruta, K., Tagawa, K., Okazawa, H., Aoki, S., Arikawa-Hirasawa, E.
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 15 号: 4 ページ: 416-421
  • DOI: 10.2463/mrms.bc.2015-0148
  • NAID: 130005421023
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasting activates macroautophagy in neurons of Alzheimer's disease mouse model but is insufficient to degrade amyloid-beta. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., Kondo, K., Motoki, K., Homma, H., Okazawa H.
  • 雑誌名: Scientific Reports. 巻: 5 号: 1
  • DOI: 10.1038/srep12115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired DNA damage repair as a common feature of neurodegenerative diseases and psychiatric disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku H, Okazawa H.
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 巻: 15 ページ: 119-28
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tagawa K, Homma H, Saito A, Fujita K, Chen X, Imoto S, Oka T, Ito H, Motoki K, Yoshida C, Hatsuta H, Murayama S, Iwatsubo T, Miyano S, Okazawa H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 2 ページ: 540-58
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu475
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 20 号: 4 ページ: 459-71
  • DOI: 10.1038/mp.2014.69
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systematic analysis of fly models with multiple drivers reveals different effects of Ataxin-1 and Huntingtin in neuron subtype-specific expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Risa Shiraishi, Takuya Tamura, Masaki Sone, Hitoshi Okazawa
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e116567-e116567
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 7 号: 1 ページ: 78-101
  • DOI: 10.15252/emmm.201404392
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Segmental isotope-labeling of the intrinsically disordered protein PQBP1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y, Mizuguchi M, Kajiyama A, Okazawa H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 588 号: 24 ページ: 4583-9
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.10.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutations in the gene PQBP1 prevent its interaction with the spliceosomal protein U5-15kD (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M., Obita, T., Serita, T., Kojima, R., Nabeshima, Y., and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 3822-3822
  • DOI: 10.1038/ncomms4822
  • 査読あり
• [学会発表] 「早期アルツハイマー病モデルマウス脳における網羅的リン酸化プロテオーム解析」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田川 一彦、本間 秀典、斉藤 あゆむ、藤田 慶大、陳 西貴、村山 繁雄、岩坪 威、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森/ホテル青森（青森県青森市）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] 「早期アルツハイマー病脳における網羅的リン酸化プロテオーム解析」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田川 一彦、本間 秀典、斉藤 あゆむ、村山 繁雄、岩坪 威、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 第38回日本神経科学大会
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] 「早期アルツハイマー病脳における網羅的リン酸化プロテオーム解析」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田川 一彦、本間 秀典、斉藤 あゆむ、村山 繁雄、岩坪 威、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-06-04
• [学会発表] HMGB1 gene therapy ameliorates phenotype of mutant ataxin-1 knock-in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 日加瑠、藤田 慶大、田川 一彦、陳 西貴、本間 秀典、笹邊 俊和、清水 潤、清水 重臣、村松 慎一、岡澤 均
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟コンベンションセンター）/ホテル日航新潟（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Comprehensive phosphoproteome analysis in preclinical Alzheimer's disease brain (2015)
  • 著者名/発表者名: 田川 一彦、本間 秀典、斉藤 あゆむ、村山 繁雄、岩坪 威、宮野 悟、岡澤 均
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟コンベンションセンター）/ホテル日航新潟（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] In utero treatment for PQBP-1 gene mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okazawa
  • 学会等名: 10th International Meeting on Copy Number Variants and Genes in Intellectual Disability and Autism.
  • 発表場所: La Cittadella dell'Oasi (Troina, Italy)
  • 年月日: 2015-04-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シナプス病態から脳疾患治療へ、網羅的質量分析の示唆するアルツハイマー病のシナプス超早期病態の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 包括脳ネットワーク』冬のシンポジウム「精神神経疾患研究の現状と展望：新学術５領域の相互理解･連携を目指して」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム安定性と脳機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡澤 均
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会 シンポジウム・ゲノム再生
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Yoshida, C., Sone, M., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Comprehensive Phosphoproteome Analysis Unravels the Core Signaling Network that Initiates the Earliest Synapse Pathology in Preclinical Alzheimer’s Disease Brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H.
  • 学会等名: ISP Symposium 2014
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-08-28
  • 招待講演
• [産業財産権] 神経幹細胞の増殖の促進に用いられる製剤、神経幹細胞の減少に関連する疾患の予防又は治療に用いられる製剤、シナプス後部形成の促進に用いられる製剤、シナプス後部形成の..（以下正式名称備考欄に記載） (2015)
  • 発明者名: 岡澤均
  • 権利者名: 国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-07-01
  • 外国
• [産業財産権] 脊髄小脳変性症を予防または治療するための薬剤 (2014)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 岡澤 均
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-10
• [産業財産権] アルツハイマー病及び前頭側頭葉変性症の診断方法、診断薬、治療薬及びこれらの薬剤スクリーニング法 (2014)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 岡澤 均
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-25