内皮活性化エピゲノムスイッチの作動原理解明と創薬アプローチ

• 研究課題/領域番号: 26640069
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 熊本大学 (2015); 東京大学 (2014)
• 研究代表者: 南 敬 熊本大学, 生命資源研究支援センター, 教授 (00345141)
• 連携研究者: 神吉 康晴 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (00534869)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エピゲノム制御 / 血管内皮細胞 / VEGF / ChIP-seq / NFAT / 転写制御 / 血管新生 / ヒストンプロファイル / エピゲノム / Bivalent 修飾 / 転写活性化 / 急性期誘導 / マイクロアレイ / エピゲノミクス / CXCR7 / RND1 / ダウン症因子

研究成果の概要

血管内皮細胞は主に VEGF のようなサイトカインの刺激を受けて増殖することが、血管新生のきっかけとなる。そこで、この VEGF シグナルを包括的に探索したところ、転写因子 NFAT の核内移行に伴い、エピゲノムが変化する結果が得られた。特に SDF-1 のレセプターや RhoA のモジュレーターがNFAT によって制御され、血管新生機能に積極的に関わることが示された。またエピゲノムプロファイリングから転写のアクセルヒストンマークとブレーキマークが血管新生に必須な急性期応答転写因子群の制御領域に両方修飾されるが、本制御が VEGF 刺激下同一の内皮細胞で起こりうることを今回明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] UCSF/Harvard/U.Penn(米国)
• [国際共同研究] CNIC(Spain)
• [雑誌論文] Suppression of Slit2/ROBO1 mediated HUVEC migration by Robo4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Enomoto S, Mitsui K, Kawamura T, Iwanari H, Daigo K, Horiuchi K, Minami T, Kodama T, Hamakubo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469 号: 4 ページ: 797-802
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging role of VEGFC in pathological angiogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai, N., and Minami, T
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 2 号: 11 ページ: 1588-9
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GATA2 facilitates steroid receptor coactivator recruitment to the androgen receptor complex (2014)
  • 著者名/発表者名: He, B, Lanz, RB., Fiskus, W, Geng, C, Yi, P, Hartig, SM, Rajapakshe, K, Shou, J, Wei, L, Shah, SS, Foley, C, Chew, SA, Eedunuri, VK, Bedoya, DJ, Feng, Q, Minami, T, Mitsiades, CS, Frolov, A, Weigel, NL, Hilsenbeck, SG. Rosen, DG, Palzkill, T, Ittmann, MM, Song, Y, Coarfa, C, O'Malley, BW, Mitsiades N.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 51 ページ: 18261-6
  • DOI: 10.1073/pnas.1421415111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide approaches reveal functional vascular endothelial growth factor (VEGF)-inducible nuclear factor of activated T cells (NFAT) c1 binding to angiogenesis-related genes in endothelium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suehiro JI, Kanki Y, Makihara C, Schadler K, Miura M, Manabe Y, Aburatani H, Kodama T, Minami T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 42 ページ: 29044-59
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.555235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita Y, Nakaoka Y, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Kataoka-Hashimoto T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 4452-4452
  • DOI: 10.1038/ncomms5552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of the long pentraxin PTX3 against histone-mediated endothelial cell cytotoxicity in sepsis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daigo K, Nakakido M, Ohashi R, Fukuda R, Matsubara K, Minami T, Yamaguchi N, Inoue K, Jiang S, Naito M, Tsumoto K, Hamakubo T.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 7 号: 343
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005522
  • NAID: 120005537769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPARβ/δ activation of CD300a controls intestinal immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Tahara-Hanaoka S, Nabekura T, Ikeda K, Jiang S, Tsutsumi S, Inagaki T, Magoori K, Higurashi T, Takahashi H, Tachibana K, Tsurutani Y, Raza S, Anai M, Minami T, Wada Y, Yokote K, Doi T, Hamakubo T, Auwerx J, Gonzalez FJ, Nakajima A, Aburatani H, Naito M, Shibuya A, Kodama T, Sakai J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 5412-5412
  • DOI: 10.1038/srep05412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of endothelial cell-derived angptl2 in vascular inflammation leading to endothelial dysfunction and atherosclerosis progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horio E, Kadomatsu T, Miyata K, Arai Y, Hosokawa K, Doi Y, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 号: 4 ページ: 790-800
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.303116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct Evidence for Pitavastatin Induced Chromatin Structure Change in the KLF4 Gene in Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maejima T, Inoue T, Kanki Y, Kohro T, Li G, Ohta Y, Kimura H, Kobayashi M, Taguchi A, Tsutsumi S, Iwanari H, Yamamoto S, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Poh HM, Yamamoto K, Kawamura T, Mimura I,
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 5 ページ: e96005-e96005
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcineurin-NFAT activation and DSCR-1 auto-inhibitory loop: how is homoeostasis regulated? (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 雑誌名: J.Biochem. 巻: 155 号: 4 ページ: 217-26
  • DOI: 10.1093/jb/mvu006
  • NAID: 40020035012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome- and epigenome-wide analysis of endothelial cell activation and inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 34 ページ: 94-102
  • NAID: 130004482324
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ダウン症因子 DSCR-1 の血管機能～両刃の剣～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本薬学会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analysis for endothelial cell activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: Wide Vascular biology seminar series in Harvard
  • 発表場所: Folkman Auditorium, Harvard, USA
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞における ERG および FLI1 の発現低下が EndMT を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、南 敬
  • 学会等名: 日本血管生物医学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] VEGF 活性化内皮細胞における動的なエピゲノム転写機構解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: BMB2015 (日本分子生物学会）
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] NFAT-related Down syndrome and epigenome factors regulated VEGF-endothelium activation switch in tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 日本がん学会指定シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Down syndrome critical region(DScr) gene-1 is critical for regulation of proper vessel formation and vascular-lipid homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 第6回 Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 2015-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] The Down syndrome critical region (DSCR)gene 1 is critical for the regulation of proper vessel formation and vascular inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 1st International conference of the trisomy 21 research society
  • 発表場所: Hostital Pitie Salpetriere, Paris, France
  • 年月日: 2015-07-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analyses of the endothelial cell activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting (IVBM)
  • 発表場所: Miyako Messe Kyoto (京都府）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [図書] 新･血栓止血血管学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] がん微小環境と標的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 網羅解析からの血管研究アプローチ（血管医学） (2014)
  • 著者名/発表者名: 南 敬 (企画）
  • 総ページ数: 80
  • 出版者: メディカルレビュー
• [備考] ようこそ表現型解析分野へ
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp
• [備考] 血管動態の研究により、がん､動脈硬化、血栓症等の治療法を考える
  • URL: http://www.vb.rcast.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] シンポジウムの話題、薬事日報電子版
  • URL: http://www.yakuji.co.jp/entry49704.html
• [備考] 血管生物学分野
  • URL: http://vb.rcast.u-tokyo.ac.jp