分子標的治療薬に対する二次遺伝子変異は予防可能か

• 研究課題/領域番号: 26640110
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 西田 俊朗 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 病院長 (40263264)
• 連携研究者: 高橋 剛 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50452389)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 抗がん剤耐性 / 二次遺伝子変異 / KIT遺伝子 / 次世代シークエンサー / mRNAアレイ解析 / 次世代シークエンサー（NGS） / SNV / 癌 / 遺伝子 / 薬剤反応

研究成果の概要

GIST T1親株をイマチニブ環境下で培養し、イマチニブ耐性株を作成した。それぞれに通常のNGS解析、アレイ解析、UDSを行った。結果、①．親株に比しpersistent cellsではトランスクリプトームで大きな変化を示し、耐性株では遺伝子変異が培養時間依存性に高くなっていた。②． KIT二次遺伝子変異は、親株には確認できず、イマチニブ処理前に耐性変異を持つ細胞が存在する確率は非常に低いと考えられた。③．分子進化を見ると全ての耐性株は、ある時点で一気分枝していた。臨床検体での遺伝子解析でも治療前後共通の変異は無く、耐性を起こしやすい細胞集団が治療前からあるとは考えられなかった。

研究成果

• [雑誌論文] The standard diagnosis, treatment and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Blay JY, Hirota S, Kitagawa Y, Kang YK.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 ページ: 3-14
  • NAID: 40020699921
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The GOLD ReGISTry: a Global, Prospective, Observational Registry Collecting Longitudinal Data on Patients with Advanced and Localised Gastrointestinal Stromal Tumours. (2015)
  • 著者名/発表者名: Barrios CH, Blackstein ME, Blay JY, Casali PG, Chacon M, Gu J, Kang YK, Nishida T, Purkayastha D, Woodman RC, Reichardt P.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 51（16） ページ: 2423-33
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase activity correlates with the prognosis of patients with gastrointestinal stromal tumours. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Matsushima T, Tsujimoto M, Takahashi T, Kawasaki Y, Nakayama S, Omori T, Yamamura M, Cho H, Hirota S, Ueshima S, Ishihara H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22（11） ページ: 3565-73
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients with neurofibromatosis type I. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Tsujimoto M, Takahashi T, Hirota S, Blay J-V, Wataya-Kaneda M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: s00535 号: 6 ページ: 1132-6
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1132-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Screen for Epigenetically Silenced microRNA Genes in Gastrointestinal Stromal Tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isosaka M, Niinuma T, Nojima M, Kai M, Yamamoto E, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Taguchi T, Hasegawa T, Tokino T, Hirata K, Suzuki H, Shinomura Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0133754-e0133754
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABL/KIT/PDGFR阻害薬 ～イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田俊朗、塚崎邦弘
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 73（2） ページ: 250-55
• [雑誌論文] 家族性消化管間質腫瘍（Familial Gastrointestinal stromal tumor） (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田俊朗、木下敬弘、芝崎秀儒
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 73(増刊号6） ページ: 103-7
• [雑誌論文] KIT And PDGFRA Mutations And the Risk of Gastrointestinal Stromal Tumor Recurrence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Joensuu H, Rutkowski P, Nishida T, Steigen S.E, Brabec P, Plank L, Nilsson B, Braconi C, Bordoni A, Magnusson M.K, Sufliarsky J, Federico M, Jonasson J.G, Hostein I, Bringuier P-P, Emile J-F.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 2015;33(6):634-42. 巻: 33 ページ: 634-642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key issues in the clinical management of GIST: an expert discussion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Robert G. Maki, Jean-Yves Blay, George D. Demetri, Jonathan A. Fletcher, Heikki Joensuu, Javier Martín-Broto, Toshirou Nishida, Peter Reichardt, Patrick Schöffski, Jonathan C. Trent.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 1 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follow-up strategies for patients with gastrointestinal stromal tumor treated with or without adjuvant imatinib after surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Joensuua, J. Martin-Brotob, T. Nishidac, P. Reichardtd, P. Schöffskie, R. G. Maki.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 1 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] GISTにおけるKIT阻害薬に対する耐性機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田俊朗、木下敬弘、芝崎秀儒
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 252 ページ: 802-808
• [学会発表] Genomic and transcriptomic changes in gastrointestinal stromal tumors with acquired resistance to imatinib (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida Toshirou, Takahashi Tsuyoshi, Katsuya Tsuchihara, Mamoru Kato
  • 学会等名: European Cancer Congress (18th ECCO and 40th ESMO Annual meeting)
  • 発表場所: Vienna, Austria,
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Toshirou Nishida (2015)
  • 著者名/発表者名: Multidisciplinary treatment for primary GIST
  • 学会等名: Seoul International Symposium of Surgical Oncology 2015
  • 発表場所: 韓国 ソウル
  • 年月日: 2015-02-27 – 2015-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor (GIST) (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshirou Nishida, Tsuyoshi Takahashi, Kazuya Tsuchihara
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 高リスクGISTに対する完全切除後の治療に関するレジストリ研究（STAR ReGISTry (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田俊朗、長 晴彦、尾阪将人、小松嘉人、黒川幸典、土井俊彦、平井敏弘、北川雄光、
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [図書] 消化器外科学レビュー2015-'16 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西田俊朗、木下敬弘
  • 出版者: 総合医学社