転写調節因子を指標としたミクログリア制御薬探索法の確立

• 研究課題/領域番号: 26670036
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 香月 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40240733)
• 連携研究者: 関 貴弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 准教授 (50335650) ; 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (40126008)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ミクログリア / 核内受容体 / 神経保護 / 一酸化窒素合成酵素 / サイトカイン / アルギナーゼ / 転写因子 / ケモカイン / MAPキナーゼ / オルタナティブ活性化 / パーキンソン病

研究成果の概要

リガンド制御型転写調節因子として機能する核内受容体ファミリーメンバーに焦点を当て、PPARγアゴニストである天然化合物のマセリグナンがミクログリアのM2型活性化の促進を介して中脳組織内のドパミンニューロンに対する保護効果を発揮することを見出した。一方で、VDRおよびRXRのアゴニストがMAPキナーゼ依存的に、またRARアゴニストがMAPキナーゼ非依存的に、転写因子NF-κBの動員を妨げることでミクログリアのM1型活性化を抑制することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Axonal dysfunction in internal capsule is closely associated with early motor deficits after intracerebral hemorrhage in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Hijioka, Junpei Anan, Hideaki Matsushita, Hayato Ishibashi, Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Takahiro Seki, Hiroshi Katsuki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: xxx ページ: 38-46
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1 specifically up-regulates expression of modifier subunit of glutamate-cysteine ligase and enhances glutathione synthesis in SH-SY5Y cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S., Hisatsune A., Kurauchi Y., Seki T., Katsuki H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 771 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinases regulate expression of neuronal nitric oxide synthase and neurite outgrowth via non-classical retinoic acid receptor signaling in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujibayashi T, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Shudo K, Katsuki H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 129 号: 2 ページ: 119-126
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.09.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A natural compound macelignan protects midbrain dopaminergic neurons from inflammatory degeneration via microglial arginase-1 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyofuji K, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Mishima S, Katsuki H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 760 ページ: 129-135
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.04.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of cyclodextrins on GM1-gangliosides in fibroblasts from GM1-gangliosidosis patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Motoyama K, Higashi T, Horikoshi Y, Takeo T, Nakagata N, Kurauchi Y, Katsuki H, Ishitsuka Y, Kondo Y, Irie T, Furuya H, Era T, Arima H.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 巻: 67 号: 8 ページ: 1133-1142
  • DOI: 10.1111/jphp.12405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ビタミンA関連医薬の現状と展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 香月博志
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 51 ページ: 206-210
  • NAID: 130007448026
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳出血研究の「死の谷」への挑戦：脳出血の薬物療法開拓のための病態動物モデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 香月博志
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 144 ページ: 120-125
  • NAID: 130004687391
• [雑誌論文] 脳内炎症を基盤とした脳血管疾患の新規治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 香月博志, 金子周司.
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 144 ページ: 103-103
• [雑誌論文] High fat diet induces specific pathological changes in hypothalamic orexin neurons in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobunaga M, Obukuro K, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Tsutsui M, Katsuki H
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 78 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2014.09.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aquaporin 5 increases keratinocyte-derived chemokine expression and NF-κB activity through ERK activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Hisatsune A, Katsuki H, Horie I, Isohama Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 448 号: 4 ページ: 355-360
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of CXCL2 upregulation underlies the therapeutic effect of the retinoid Am80 on intracerebral hemorrhage in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: オンライン先行公開 号: 8 ページ: 1024-34
  • DOI: 10.1002/jnr.23379
  • 査読あり
• [学会発表] PDI阻害によるオレキシンニューロンの病理学的変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田一成、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] 薬物誘導パーキンソン病モデルにおけるドパミン神経傷害へのエキソソームの関与解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堤麗帆、関貴弘、大島睦、倉内祐樹、久恒昭哲、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] Na+/K+-ATPase阻害による海馬神経傷害におけるグルタミン酸興奮毒性の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野間和希、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] Na+/K+-ATPaseの機能抑制による前頭前皮質領域の神経傷害発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] 初代培養神経細胞におけるミクロオートファジーとシャペロン介在性オートファジーの可視化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正寛、関貴弘、今野歩、平井宏和、倉内祐樹、久恒昭哲、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] 脊髄小脳失調症21型の原因となる変異TMEM240が神経形態に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、佐藤正寛、木部友貴、今野歩、平井宏和、倉内祐樹、久恒昭哲、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] マウス脳内出血病態進行過程におけるロイコトリエンB4の産生および機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宣、阿南純平、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、古賀友紹、横溝岳彦、清水孝雄、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] Na+/K+-ATPaseの機能抑制によるマウス衝動性行動の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉丸侑子、倉内祐樹、山田太志、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] マウス皮質下出血モデルに対するニコチンの治療効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿南純平、肱岡雅宣、石橋勇人、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（下関市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 好中球浸潤を焦点とした脳内出血病態形成におけるロイコトリエンB4の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宣、阿南純平、石橋勇人、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（下関市）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 薬物誘導パーキンソン病モデルにおけるドパミン神経傷害へのエキソソームの関与解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 堤麗帆、関貴弘、大島睦、倉内祐樹、久恒昭哲、香月博志
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本市）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] マウス脳出血病態へのロイコトリエンB4産生系の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 香月博志、肱岡雅宣、石橋勇人、阿南純平、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山市）
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] Am80, an RAR agonist, suppresses lipopolysaccharide-induced expression of a chemokine CXCL2 in microglial BV-2 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H, Takaoka Y, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T.
  • 学会等名: The 3rd international conference on retinoids
  • 発表場所: 岐阜グランドホテル（岐阜市）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 脳内出血病態における5-リポキシゲナーゼ系の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宣、阿南純平、石橋勇人、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2015
  • 発表場所: 日本大学薬学部（習志野市）
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] SH-SY5Y神経芽腫細胞におけるグルタチオン合成系に対するインスリン及びIGF-Iの効果とそのメカニズム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋周平、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2015
  • 発表場所: 日本大学薬学部（習志野市）
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] Effects of insulin and IGF-I on expression of glutathione-synthesizing glutamate-cysteine ligase in neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Katsuki H.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（神戸市）
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] Differently activated state of microglia and astrocyte contributes to endothelial cell degeneration in rat prefrontal cortex slice culture: Relation with bipolar disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Katsuki H
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（神戸市）
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] Visualization of microautophagy and chaperone-mediated autophagy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Seki T, Kawahara M, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（神戸市）
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] TMEM240, a causative protein of spinocerebellar ataxia type 21, regulates intracellular lipid accumulation and lysosomal protein degradation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki T, Sato M, Oshima M, Tsutsumi R, Kawahara M, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（神戸市）
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] Analysis of pathology and therapeutic effect of nicotine in cortical hemorrhage in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Anan J, Kurauchi Y, Hisatune A, Seki T, Katsuki H
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] 視床下部オレキシンニューロンの選択的変性におけるNOの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 香月博志
  • 学会等名: 第15回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] Na+,K+-ATPase阻害による脳血管内皮細胞傷害におけるNOシグナルの二面性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹、澤智裕、久恒昭哲、関貴弘、赤池孝章、香月博志
  • 学会等名: 第15回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] SH-SY5Y細胞とC6細胞でのインスリンおよびIGF-Iのグルタチオン生合成系への効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋周平、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] ミクログリア細胞株BV-2におけるLPS誘導性CXCL2発現に対するレチノイド化合物Am80の抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高岡侑一郎、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] 脳内出血時の脳内におけるロイコトリエンB4産生に関わる酵素類の発現解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宣、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] Na+, K+-ATPase阻害による脳血管内皮細胞傷害におけるタンパク質S-グアニル化修飾の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹、澤智裕、久恒昭哲、関貴弘、赤池孝章、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] A549細胞におけるTLRリガンドによって誘導された炎症応答に対するガングリオシドの効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本多裕亮、久恒昭哲、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] 脊髄小脳失調症21型原因タンパク質TMEM240の特性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 関貴弘、佐藤正寛、河原麻奈美、大島睦、堤麗帆、倉内祐樹、久恒昭哲、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] マセリグナンはラット中脳組織培養系においてミクログリアのalternative activationを介してドパミンニューロン保護作用を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 清藤花菜、倉内祐樹、久恒昭哲、三島敏、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] Na+, K+-ATPase阻害による多動症状モデルマウスの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉丸侑子、倉内祐樹、梶原勇人、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] 多動症状マウスにおけるミクログリアとアストロサイトの異なる活性化状態の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梶原勇人、倉内祐樹、吉丸侑子、久恒昭哲、関貴弘、澤智裕、赤池孝章、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] 脳内出血モデルマウスにおけるロイコトリエンB4産生に関わる酵素類の発現 (2015)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宣、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] ミクログリア細胞株BV-2におけるCXCL2発現に対するレチノイド化合物Am80の抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高岡侑一郎、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] ミクロオートファジーとシャペロン介在性オートファジーの可視化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正寛、関貴弘、河原麻奈美、倉内祐樹、久恒昭哲、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] SH-SY5Y細胞とC6細胞のグルタチオン生合成系に対するインスリンおよびIGF-Iの効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋周平、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] 新規脳組織切片培養モデルを用いたNa+, K+-ATPase阻害による脳血管構造傷害機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 産業医科大学（北九州市）
  • 年月日: 2014-11-23
• [学会発表] 神経突起伸長と脳機能に対する内因性シアリダーゼの効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋周平、久恒昭哲、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] ラット前頭前皮質組織培養系を用いた双極性障害に関連した脳血管構造傷害の定量的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] 高脂肪食はiNOS依存的にオレキシンニューロンの病理変化を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 香月博志、延永瑞希、小袋加奈絵、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、筒井正人
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] レチノイド受容体アンタゴニストはNOシグナルの阻害を介してドパミンニューロン投射を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、首藤紘一、香月博志
  • 学会等名: 第14回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀市）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [学会発表] 高脂肪食摂餌により誘導されるマウス視床下部オレキシンニューロンの病理変化へのNOの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 香月博志、延永瑞希、小袋加奈絵、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、筒井正人
  • 学会等名: 第14回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀市）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17