ウイルスの複製機構の弱点をターゲットとした抗HIV剤の創製

• 研究課題/領域番号: 26670053
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 抗HIV薬 / 多量体形成 / カプシドタンパク質 / エンベロープタンパク質gp41 / ペプチドライブラリー / 治療標的 / HIV感染症 / エイズ / 薬剤耐性ウイルス / フォワードケミカルゲノミクス / 抗エイズ薬 / 耐性ウイルス / 部分ペプチドライブラリー / ペプチドミミック

研究成果の概要

本研究では、全く新たな概念に基づく戦略により、新規抗HIV薬の創製を目指した。HIV構成タンパク質においては多量体形成等の機能維持に必須な構造があり、それらは変異しにくい(変異すると機能をもたない)と考えられ、そのような標的を探すことが、治療薬シード創出において重要である。すなわち、多量体形成に関わるカプシドタンパク質(CA)やエンベロープタンパク質gp41は立体構造的に変異に弱い領域を持つと思われ、これらの領域を探索した。このような弱点をターゲットとして、ペプチドライブラリーを用いて抗エイズ薬を探索した。最終的に、治療標的を解明し、抗HIV剤の創出のブレークスルーを達成した。

研究成果

• [雑誌論文] Small-Molecule CD4 Mimics Containing Mono-cyclohexyl Moieties as HIV Entry Inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nami Ohashi1, Shigeyoshi Harada, Takaaki Mizuguchi1, Yu Irahara1, Yuko Yamada, Misato Kotani, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura.
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 19 号: 8 ページ: 940-946
  • DOI: 10.1002/cmdc.201500590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A minimally cytotoxic CD4 mimic as an HIV entry inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Mizuguchi, Shigeyoshi Harada, Tomoyuki Miura, Nami Ohashi, Tetsuo Narumi, Hiromi Mori, Yu Irahara, Yuko Yamada, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 26 号: 2 ページ: 397-400
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.11.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exploration of Labeling of Near Infrared Dyes on the Polyproline Linker for Bivalent-Type CXCR4 Ligands. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Shohei Taketomi, Miho Tanabe, Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 21 ページ: 6967-6973
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.09.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Utilization of the Heavy Atom Effect for the Development of a Photosensitive 8-Azacoumarin-Type Photolabile Protecting Group (2015)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Takano, Tetsuo Narumi, Wataru Nomura, Toshiaki Furuta, and Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 17 号: 21 ページ: 5372-5375
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02720
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trivalent Lignds for CXCR4 Bearing Polyproline Linkers Show Specific Recognition for Cells with Increased CXCR4 Expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nomura, Taisuke Koseki, Nami Ohashi, Takaaki Mizuguchi & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 13 号: 32 ページ: 8734-8739
  • DOI: 10.1039/c5ob00891c
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-HIV Screening for Cell-Penetrating Peptides Using Chloroquine and Identification of Anti-HIV Peptides Derived from Matrix Proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Mizuguchi, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Mao Komoriya, Chie Hashimoto, Naoki Yamamoto, Tsutomu Murakami & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 15 ページ: 4423-4427
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An In-cell Fluorogenic Tag-probe System for Protein Dynamics Imaging Enabled by Cell-Penetrating Peptides. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nomura, Nami Ohashi, Atsumi Mori & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem. 巻: 26 号: 6 ページ: 1080-1085
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00131
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Traceable Linker Containing a Thiol-responsive Amino Acid for the Enrichment and Selective Labelling of Target Proteins. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Denda M, Maeda N, Kita M, Komiya C, Tanaka T, Nomura W, Tamamura H, Sato Y, Yamauchi A, Shigenaga A, Otaka A.
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 12-23
  • NAID: 120006510952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imidazolium Salt-Catalyzed Friedel-Crafts-Type Conjugate Addition of Indoles: Analysis of Indole/Imidazolium Complex by High Level ab Initio Calculations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Tsuzuki S, Tamamura H.
  • 雑誌名: Asian J Org Chem 巻: 3-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HIV外被タンパク質gp41由来ペプチドC34の二量体を基盤とした膜融合阻害剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会シンポジウム「抗ウイルス感染症のフロンティア」
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] Multivalent ligands for CXCR4 with polyproline linkers showing specific recognition for its expression (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: The 7th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Singapore, Singapore
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multivalent ligands showing specific recognition for CXCR4 expression (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: The Seventh Peptide Engineering Meeting (PEM7)
  • 発表場所: Pune, India
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Peptidomimetic-based Mid-size Drug Research: Anti-HIV Agents (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: The 10th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] An anti-HIV assay method for cell-penetrating peptides using chloroquine and identification of inhibitory peptides derived from matrix proteins (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: The 16th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: 阿蘇リゾートグランヴィリオホテル、熊本県阿蘇市
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Development of peptide-lead anti-HIV agents and chemical biology (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: Seminar Series in University of Nebraska Medical Center
  • 発表場所: Omaha, USA
  • 年月日: 2015-10-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ペプチドを基盤とした中分子創薬研究－抗HIV剤の創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉村啓和
  • 学会等名: 第21回ペプチドフォーラム
  • 発表場所: 東京薬科大学サテライトキャンパス、東京都千代田区
  • 年月日: 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] Development of peptide-lead anti-HIV agents. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamamura H.
  • 学会等名: The 15th Akabori Conference 2014: Japanese-German Symposium on Peptide Science,
  • 発表場所: Boppard, Germany
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] Genome Engineering Cutting-Edge Research and Applications (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura W, Masuda A, Tamamura H.
  • 学会等名: Enhanced Gene Disruption by Simultaneous Digestion of ZFN or CRISPR/Cas System at hTERT Promoter Region. FASEB SRC
  • 発表場所: Nassau, Bahamas,
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-27