NF-κBを制御する直鎖状ユビキチン鎖生成調節薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26670154
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ユビキチン / NF-kappaB / LUBAC / 直鎖状ユビキチン鎖

研究成果の概要

NF-κBは種々の悪性腫瘍に関与する転写因子である。LUBACユビキチンリガーゼによって選択的に生成される直鎖状ユビキチン鎖はNF-κB活性化に選択性が高く、抗がん剤の優れたターゲットである。
そこで、研究者らが樹立したPetit-SHARPIN、Petit-LUBAC、抗直鎖状ユビキチン鎖抗体を用いたスクリーニング系で2種のLUBAC阻害剤を得た。しかしながら、細胞レベルではNF-κB活性化の抑制が認められなかった。また、先行研究で同定した化合物Yは細胞レベルで直鎖状ユビキチン鎖生成を抑制し、予備的検討では個体レベルでもLUBACの活性を抑制することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CYLD and the NEMO zinc finger regulate tumor necrosis factor signaling and early embryogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao, Y., Ma, C. A., Wu, L., Iwai, K., Ashwell, J. D., Oltz, E. M., Ballard, D. W., and Jain, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 36 ページ: 22076-22084
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.658096
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Posttranslational Modification of HOIP Blocks Toll-Like Receptor 4-Mediated Linear-Ubiquitin-Chain Formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bowman, J., Rodgers, M.A., Shi, M., Amatya, R., Hostager, B., Iwai, K., Gao, S.J., and Jung, J.U.
  • 雑誌名: MBio. 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1128/mbio.01777-15
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Y, Nakatsu Y, Fukushima T, Okubo H, Iwashita M, Sakoda H, Fujishiro M, Yamamotoya T, Kushiyama A, Takahashi S, Tsuchiya Y, Kamata H, Tokunaga F, Iwai K, Asano T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2015 号: 1 ページ: 125380-125380
  • DOI: 10.1155/2015/125380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gliotoxin Suppresses NF-kappaB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sakamoto, Shinichiro Egashira, Nae Saito, Takayoshi Kirisako, Simon Miller, Yoshiteru Sasaki, Tadahiko Matsumoto, Manabu Shimonishi, Toru Komatsu, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Soichi Wakatsuki, Kazuhiro Iwai, Tetsuo Nagano
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 10 号: 3 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1021/cb500653y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://mcp.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/