転写制御因子HIF-1による抗癌剤耐性獲得の分子機構とそれに対する癌治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26670164
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 田中 信之 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80222115)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肺癌 / HIF-1 / gefitinib / 耐性獲得 / 癌幹細胞 / 非小細胞肺癌 / ゲフィチニブ耐性 / アポトーシス / Bim / Bcl-2ファミリー分子 / Erk / 薬剤耐性 / Gli1 / 炎症

研究成果の概要

EGFR陽性肺非小細胞癌のEGFに対する分指標的薬Gegitinibに対する抵抗性獲得の解析から、低酸素応答因子HIF-1の発現がこれに関与することを見出した。GegitinibによってHIF-1αの発現は抑制されるが、Gegitinib耐性を誘導するHGF刺激やPTENの変異によってこの抑制が見られなくなる事、HIF-1の発現によってアポトーシスを抑制するBcl-2ファミリー分子の発現が高い事も見出した。同時に、Erk経路によるHIF-1αの安定化が癌幹細胞の維持に関わる事を見出し、肺癌でのGegitinib耐性獲得や癌幹細胞の維持にHIF-1が重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Cisplatin-induced apoptosis in non-small-cell lung cancer cells is dependent on Bax- and Bak-induction pathway and synergistically activated by BH3-mimetic ABT-263 in p53 wild-type and mutant cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakajima W, Seike M, Gemma A, Tanaka N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 473(2) 号: 2 ページ: 490-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BH3 mimetics: Their action and efficacy in cancer chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima W, Tanaka N.
  • 雑誌名: Integrative Cancer Science and Therapeutics 巻: 3 号: 3 ページ: 437-441
  • DOI: 10.15761/icst.1000184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53-mediated activation of the mitochondrial protease HtrA2/Omi prevents cell invasion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi S, Hou YY, Guo AK, Hirata H, Nakajima W, Yip AK, Yu CH, Harada I, Chiam KH, Sawada Y, Tanaka N, Kawauchi K.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 204 号: 7 ページ: 1191-207
  • DOI: 10.1083/jcb.201309107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of p53 enhances NF-κB-dependent lamellipodia formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Guo AK, Hou YY, Hirata H, Yamauchi S, Yip AK, Chiam KH, Tanaka N, Sawada Y, Kawauchi K
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 229 号: 6 ページ: 696-704
  • DOI: 10.1002/jcp.24505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noxa determines localization and stability of MCL-1 and consequently ABT-737 sensitivity in small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima W, Hicks MA, Tanaka N, Krystal GW, Harada H.
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 5 号: 2 ページ: e1052-e1052
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PRMT5-Gli1経路の遮断による肺がんの再発および抗がん剤抵抗性腫瘍の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿部芳憲、武内進、田中信之
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 非小細胞肺癌細胞株におけるシスプラチンによるアポトーシスについての考察 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本 優、中嶋 亘、鈴木 淳也、田中 信之
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 肺癌の分子標的薬crizotinibはオートファジーとネクローシスによる細胞死を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 淳也、中嶋 亘、田中 信之
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] I型インターフェロンによる発がんの促進と癌幹細胞維持への関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上原 郁野、田中 信之
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] マウス繊維芽細胞での内在性活性化K-ras発現による癌抑制因子p53の下流遺伝子転写調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷村篤子、中里茜、田中信之
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] STAT3とアルギニンメチル基転移酵素PRMT5を介した新しい癌幹細胞用細胞の維持機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部芳憲、田中信之
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 2-Deoxy-D-Glucoseの炎症誘発癌抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上原郁野、谷村篤子、田中信之
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 炎症誘発の発癌過程におけるp53－p21経路抑制の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷村篤子、中里茜、上原郁野、田中信之
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] サイトカイン受容体の糖鎖修飾阻害による抗炎症効果及び発癌抑制効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上原郁野、谷村篤子、田中信之
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] 炎症誘発の発癌過程におけるp53－p21経路抑制の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷村篤子、中里茜、上原郁野、田中信之
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20