ヒストンメチル化異常症の標的遺伝子探索と病態解明に基づく創薬基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 26670169
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
• 連携研究者: 松本 直通 横浜市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (80325638) ; 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931)
• 研究協力者: 東元 健 佐賀大学, 医学部, 助教 (30304885) ; 八木 ひとみ 佐賀大学, 医学部, 技術専門職員 ; 渡邊 英孝 佐賀大学, 大学院・医学系研究科, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ヒストンメチル化酵素 / DNAメチル化 / ソトス症候群 / ゲノムインプリンティング / 遺伝子発現 / 歌舞伎症候群

研究成果の概要

ヒストンメチル化異常症におけるエピゲノム異常と標的遺伝子の同定、病態解明を目的に患者末梢血DNAのゲノムインプリンティング関連DMRのメチル化解析を行った。代表的疾患であるソトス症候群の患者の約半数で異常低メチル化を示すDMRを２カ所同定した。培養細胞を5-Aza-CdR処理したところ、これらのDMRで脱メチル化が誘導され、関連するインプリント遺伝子の発現量が増加した。NSD1遺伝子の変異により、DMRのメチル化異常に伴うインプリント遺伝子の発現異常が生じ、病態に影響していることが示唆された。一方、NSD1のC末にFLAGを付加した細胞を樹立したので、今後標的遺伝子探索を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of consensus motifs associated with mitotic recombination and clinical characteristics in patients with paternal uniparental isodisomy of chromosome 11. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka Y, Higashimoto K, Oka T, Yatsuki H, Jozaki K, Maeda T, Kawahara K, Hamasaki Y, Matsuo M, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Soejima H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 25 号: 7 ページ: 1406-19
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The HUS1B promoter is hypomethylated in the placentas of low-birth-weight infants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rumbajan JM, Yamaguchi Y, Nakabayashi K, Higashimoto K, Yatsuki H, Nishioka K, Matsuoka K, Aoki S, Toda S, Takeda S, Seki H, Hatada I, Hata K, Soejima H, Joh K.
  • 雑誌名: Gene. 巻: 583 号: 2 ページ: 141-146
  • DOI: 10.1016/j.gene.2016.02.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Nonsense Mutation in the NLRP7 Gene Associated with Recurrent Hydatidiform Mole. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Maehara K, Kaneki E, Matsuoka K, Sugahara N, Miyata T, Kamura H, Yamaguchi Y, Kono A, Nakabayashi K, Migita O, Higashimoto K, Soejima H, Okamoto A, Nakamura H, Kimura T, Wake N, Taniguchi T, Hata K.
  • 雑誌名: Gynecol Obstet Invest 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1159/000441780
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann 症候群（BWS） (2015)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 臨床画像 巻: 31 ページ: 189-191
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 日本臨床 家族性腫瘍学―家族性腫瘍の最新研究動向― 巻: 73 ページ: 59-63
• [雑誌論文] Premature termination of reprogramming in vivo leads to cancer development through altered epigenetic regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Semi K, Yamamoto T, Shimizu M, Tanaka A, Mitsunaga K, Okita K, Osafune K, Arioka Y, Maeda T, Soejima H, Moriwaki H, Yamanaka S, Woltjen K, Yamada Y.
  • 雑誌名: Cell 巻: 156 号: 4 ページ: 663-677
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide parent-of-origin DNA methylation analysis reveals the intricacies of the human imprintome and suggests a germline methylation independent establishment of imprinting. (2014)
  • 著者名/発表者名: Court F, Tayama C, Romanelli V, Martin-Trujillo A, Iglesias-Platas I, Okamura K, Sugahara N, Simon C, Moore H, Harness J, Keirstead H, Vicente Sanchez-Mut J, Kaneki E, Lapunzina P, Soejima H, Wake N, Esteller M, Ogata T, Hata K, Nakabayashi K, Monk D*
  • 雑誌名: Genome Res 巻: in press 号: 4 ページ: 554-569
  • DOI: 10.1101/gr.164913.113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive and quantitative multilocus methylation analysis reveals the susceptibility of specific imprinted differentially methylated regions (DMRs) to aberrant methylation in Beckwith-Wiedemann syndrome with epimutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Higashimoto K, Jozaki K, Hitomi H, Nakabayashi K, Makita Y, Tonoki H, Okamoto N, Takada F, Ohashi H, Migita M, Kosaki R, Matsubara K, Ogata T, Matsuo M, Hamasaki Y, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Hata K, Soejima H
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 16(12) 号: 12 ページ: 903-912
  • DOI: 10.1038/gim.2014.46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroadenoma in a Beckwith-Wiedemann syndrome with paternal uniparental disomy of chromosome 11p15.5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takama Y, Kubota A, Nakayama M, Higashimoto K, Jozaki K, Soejima H.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 56 号: 6 ページ: 931-934
  • DOI: 10.1111/ped.12406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal recessive cystinuria caused by genome-wide paternal uniparental isodisomy in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka Y, Higashimoto K, Sasaki K, Jozaki K, Yoshinaga H, Okamoto N, Takama Y, Kubota A, Nakayama M, Yatsuki H, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Yoshiura KI, Soejima H.
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: 8 号: 3 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1111/cge.12496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann症候群の臨床的研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤大貴、井村英人、東元健、八木ひとみ、芝崎龍典、古川博雄、新美照幸、藤原 久美子、鈴木聡、外山佳孝、南克浩、井上知佐子、早川統子、副島英伸、夏目長門
  • 雑誌名: 日本口蓋裂学会雑誌 巻: 39 号: 1 ページ: 21-27
  • DOI: 10.11224/cleftpalate.39.21
  • NAID: 130004567685
  • ISSN: 0386-5185, 2186-5701
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 44 ページ: 258-260
• [雑誌論文] 間葉性異形成胎盤Placental mesenchymal dysplasia (PMD)の診断と原因遺伝子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大場隆、片渕秀隆、副島英伸
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 32 ページ: 535-540
• [雑誌論文] A novel de novo point mutation of OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, Matsubara K, Sato T, Yamada D, Yatsuki H, Maeda T, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Koseki H, Ogata T, SoejimaH*
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: in press 号: 6 ページ: 539-544
  • DOI: 10.1111/cge.12318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DIS3L2複合ヘテロ変異を同定した長期生存Perlman症候群の１例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長崎啓祐、東元健、相馬規子、今村勝、齋藤昭彦、副島英伸
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 慶應義塾大学三田キャンパス
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] ソトス症候群とベックウィズ・ビーデマン症候群でオーバーラップする表現型の原因探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊英孝、東元健、三宅紀子、前田寿幸、樋高秀憲、青木早織、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、松本直通、副島英伸
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 慶應義塾大学三田キャンパス
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] CTCF遺伝子欠失を認めた2女児の臨床的および遺伝学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀いくみ, 河村理恵, 中林一彦, 家田大輔, 大橋圭, 根岸豊, 服部文子, 杉尾嘉嗣, 涌井敬子, 黒澤健司, 秦健一郎，副島英伸, 齋藤伸治
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 慶應義塾大学三田キャンパス
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] NSD1ハプロ不全はDNAメチル化インプリント異常と遺伝子発現異常を惹起する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊英孝、東元健、三宅紀子、前田寿幸、樋高秀憲、青木早織、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、森田純代、堀居拓郎、木村美香、畑田出穂、松本直通、副島英伸
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidaka H, Higashimoto K, Takara Y, Takedomi H, Okamoto N, Kawakubo H, Yamamoto K, Yamanouchi K, Koga Y, Iwakiri R, Noshiro H, Fujimoto K, Soejima H
  • 学会等名: 24th United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析（Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer） (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋高秀憲、東元健、古賀靖大、副島英伸．
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤のゲノム・エピゲノム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元 健、樋高秀憲、大塚泰史、渡邊英孝、三嶋博之、吉浦孝一郎、大場 隆、片渕秀隆、副島英伸
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋高秀憲、東元健、青木早織、渡邊英孝、前田寿幸、古賀靖大、岩切龍一、能城浩和、藤本一眞、副島英伸
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Comprehensive methylation analysis of imprinting-associated differentially methylated regions in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidaka H, Higashimoto K, Aoki S, Watanabe H, Yatsuki H, Nishioka K, Joh K, Maeda T, Koga Y, Iwakiri R, Noshiro H, Fujimoto K, Soejima H.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant methylation at imprinted DMRs is associated with placental mesenchymal dysplasia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Higashimoto K, Hidaka H, Watanabe H, Ohtsuka Y, Mishima H, Yoshiura KI, Yatsuki H, Nishioka K, Joh K, Ohba T, Katabuchi H, Soejima H.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Novel MCA/ID syndrome with ASH1L mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Miya F, Nishioka K, Soejima H, Tsunoda T, Kato M, Saitoh S, Yamasaki M, Kanemura Y, Kosaki K.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics.
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] DNAメチル化異常不一致を示す一卵性2絨毛膜2羊膜双胎のBeckwith-Wiedemann syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: 東元 健、八木ひとみ、副島英伸
  • 学会等名: 第23回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会
  • 発表場所: 長崎大学医学部
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤の分子遺伝学的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元健、樋高秀憲、渡邊英孝、大塚泰史、三嶋博之、吉浦孝一郎、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、大場隆、片渕秀隆、副島英伸
  • 学会等名: 第23回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: JA共済ビル（東京）
  • 年月日: 2015-11-05
• [学会発表] インプリンティング関連疾患のゲノム・エピゲノム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第19回日本内分泌病理学会
  • 発表場所: アバンセ（佐賀市）
  • 年月日: 2015-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 樋高秀憲、東元健、青木早織、渡邊英孝、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、前田寿幸、古賀靖大、岩切龍一、能城浩和、藤本一眞、副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群の原因となる片親性父性ダイソミーの切断点領域の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史、岡岳彦、川原弘三、八木ひとみ、東元健、副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤のゲノム・エピゲノム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元健、樋高秀憲、渡邊英孝、大塚泰史、三嶋博之、吉浦孝一郎、八木ひとみ、西岡憲一、城圭一郎、大場隆、片渕秀隆、副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤におけるインプリントDMRのエピジェノタイプ変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、東元健、樋高秀憲、大塚泰史、三嶋博之、吉浦孝一郎、大場隆、片渕秀隆、副島英伸
  • 学会等名: 第22回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] シスチン尿症を伴うゲノムワイド父性片親性ダイソミー症例の遺伝子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子診療学会大会
  • 発表場所: かながわ労働プラザ（横浜）
  • 年月日: 2015-07-17
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群と診断した1絨毛膜2羊膜性双胎の一女児例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村 歩、松原理沙、田中秀門、今市悠太郎、吉田悟、荻田薫、野村武雅、側島健宏、松下博亮、白井憲司、南野初香、元重京子、木部哲也、東元健、副島英伸
  • 学会等名: 第137回日本小児科学会静岡地方会
  • 発表場所: 静岡県職員会館
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群エピ変異症例におけるインプリントDMRの包括的メチル化解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、城崎幸介、八木ひとみ、東元 健、松尾宗明、副島英伸
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪（大阪）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Clinical and histopathlogical features of placental mesenchymal dysplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Ohba T, Okajima M, Higashimoto K, Soejima H, Katabuchi H.
  • 学会等名: The 6th Asan-Kumamoto Joint Symposium
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2015-05-23
  • 国際学会
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群における新生児期低血糖合併機序の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、田中大祐、東元 健、八木ひとみ、杉崎 和、田原 裕美子、副島英伸、稲垣暢也
  • 学会等名: 第112回日本内科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10
• [学会発表] Small for gestational age（SGA）胎盤のゲノムワイドDNAメチル化解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、Rumbajan Janette Mareska、畑田出穂、中林一彦、泰健一郎、青木茂久、関博之、竹田省、城圭一郎
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] Genome-wide parent-of-origin DNA methylation analysis reveals the intricacies of the human imprintome and suggests a germline methylation independent control of imprinting in the placenta． (2014)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦、Court Franck、田山千春、Romanelli Valeria、副島英伸、和氣徳夫、Esteller Manel、緒方勤、秦健一郎、Monk David．
  • 学会等名: 第8回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Ash1l methylates Lys36 of histone H3 independently of transcriptional elongation to counteract Polycomb silencing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Nishioka、Hitomi Miyazaki, Ken Higashimoto, Yukari Yada, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Manabu Nakayama, Hidenobu Soejima, Haruhiko Koseki, Susumu Hirose．
  • 学会等名: 第8回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群と肝芽腫におけるmultiple methylation defectの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、Rumbajan Janette Mareska、東元 健、中林一彦、八木ひとみ、秦健一郎、城圭一郎、副島英伸．
  • 学会等名: 第8回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-27
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群における片親性父性ダイソミーの遺伝学多様性と臨床症状との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史
  • 学会等名: 第69回佐賀小児科地方会
  • 発表場所: 佐賀大学
  • 年月日: 2014-04-05
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群におけるインプリントDMRのマルチローカスメチル化解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸
  • 学会等名: 第69回佐賀小児科地方会
  • 発表場所: 佐賀大学
  • 年月日: 2014-04-05
• [図書] エピジェネティクスの産業応用 第Ⅳ編疾患エピゲノム研究 第12章インプリンティング疾患のエピジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] Beckwith-Wiedemann症候群．別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズNo.29 神経症候群（第２版）Ⅳ-その他の神経疾患を含めて- (2014)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] Silver-Russell症候群．別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズNo.29 神経症候群（第２版）Ⅳ-その他の神経疾患を含めて- (2014)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、副島英伸
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] 佐賀大学医学部分子生命科学講座分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm