術後性肺静脈狭窄症の分子病態解明：外膜出血関連酸化ストレス制御を目指して

• 研究課題/領域番号: 26670190
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 坂下 直実 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (90284752)
• 研究分担者: 堀口 英久 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 准教授 (40304505) ; 西辻 和親 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (40532768)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ヘムオキシゲナーゼ１ / 平滑筋 / 酸化ストレス / マクロファージ / 粥状動脈硬化 / 内膜肥厚 / 血管平滑筋 / 術後性肺静脈狭窄症 / 内膜増殖

研究成果の概要

ヘムオキシゲナーゼ１（HO-1）機能不全による術後性肺静脈狭窄誘導を検証するため培養平滑筋細胞を用いて実験を行った。ヘム添加後の平滑筋細胞は酸化ストレス誘導、ERK、NF-κB、STAT3活性化、細胞増殖/遊走、HO-1誘導を示した。術後性肺静脈狭窄病変は酸化ストレス陽性だがHO-1陽性細胞は認められなかった。ヘム暴露に対するHO-1機能不全が内膜肥厚をもたらすことを検証するためHO-1阻害実験を行ったが平滑筋増殖能に変化はなかった。仮説が検証できなかったため粥状動脈硬化におけるHO-1発現の意義を検討した。粥腫内泡沫化マクロファージのHO-1誘導能は障害され粥腫を不安定化していると思われた。

研究成果

• [雑誌論文] The polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate prevents apoA-IIowa amyloidosis in vitro and protects human embryonic kidney 293 cells against amyloid cytotoxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Nishitsuji K, Kuwabara K, Kawashima H, Uchimura K, Akaji K, Kashiwada Y, Saito H, Sakashita N
  • 雑誌名: Amyloid 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Tamaki Y, Ayaki T, Shodai A, Kaji S, Morimura T, Banno Y, Nishitsuji K, Sakashita N, Maki T, Yamashita H, Ito H, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 19118-19136
  • DOI: 10.1038/srep19118
  • NAID: 120005689210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enthalpy-driven interactions with sulfated glycosaminoglycans promote cell membrane penetration of arginine peptides. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takechi-Haraya Y, Nadai R, Kimura H, Nishitsuji K, Uchimura K, Sakai-Kato K, Ka-wakami K, Shigenaga A, Kawakami T, Otaka A, Hojo H, Sakashita N, Saito H
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: - 号: 6 ページ: 1339-1349
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.03.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD44-expressing undifferentiated carcinoma with rhabdoid features of the pancreas: molecular analysis of aggressive invasion and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo T, Yoshitani N, Nishitsuji K, Takayama T, Yagagisawa Y, Takeya M, Sakashita N
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 65 号: 5 ページ: 264-270
  • DOI: 10.1111/pin.12283
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] K604, a specific acyl-CoA:CoA:cholesterol acyltransferase 1 inhibitor, suppresses proliferation of U251-MG glioblastoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohmoto, Takuji Nishitsuji, Kazuchika Yoshitani, Nobuyuki Mizuguchi, Makoto Yanagisawa, Yuto Saito, Hiroyuki Sakashita, Naomi
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 12 号: 4 ページ: 6037-6042
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.4200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific ayl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor, K604, suppresses U251-MG glio-blastoma cells proliferation. in press (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohmoto T, Nishitsuji K, Yoshitani N, Mizuguchi M, Yanagisawa Y, Saito S, Sakashita N
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 12
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ACAT1-associated Late Endosomes/Lysosomes Significantly Improve Impaired Intracellular Cholesterol Metabolism and the Survival of Niemann-Pick Type C Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamikawa M, Lei XF, Fujiwara Y, Nishitsuji K, Mizuta H, Takeya M, Sakashita N
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 47 号: 2 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1267/ahc.13033
  • NAID: 130003390848
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of ACAT1-positive late endosomes in macrophages: Cholesterol metabolism and therapeutic applications for Niemann-Pick disease type C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakashita N, Lei XF, Kamikawa M, Nishitsuji K
  • 雑誌名: Journal of Medical Investigation 巻: 61 ページ: 270-277
  • NAID: 130004822731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant accumulation of α-synuclein and TDP-43 in a patient with corticobasal degeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Sakashita N, Yamashita T, Tawara N, Tasaki M, Kawakami K, Komohara Y, Fujiwara Y, Kamikawa M, Nakagawa T, Hirano T, Maeda Y, Hasegawa M, Takeya M, Ando Y
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 261 号: 11 ページ: 2209-2217
  • DOI: 10.1007/s00415-014-7491-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AApoA-Iアミロイドーシスにおけるオートファジー・リソソーム系の役割。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀山泰和、西辻和親、小林典裕、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 日本病理学会第61回秋期特別総会
  • 発表場所: 東京大学、東京都文京区
  • 年月日: 2015-11-05
• [学会発表] AApoAIアミロイドーシスにおけるヘパラン硫酸多硫酸化ドメインの役割。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、山下太郎、小林典裕、内村健治、安東由喜雄、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 第3回アミロイドーシス研究会
  • 発表場所: KKRホテル東京、東京都千代田区
  • 年月日: 2015-08-21
• [学会発表] 肝移植後に著明なステロイド関連心筋肥大を呈した家族性アミロイドポリニューロパチーの症例解析。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、山下太郎、中川雄伸、安東由喜雄、竹屋元裕
  • 学会等名: 第3回アミロイドーシス研究会
  • 発表場所: KKRホテル東京、東京都千代田区
  • 年月日: 2015-08-21
• [学会発表] 肺病変。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉谷信幸、中川雄伸、菰原義弘、竹屋元裕、坂下直実
  • 学会等名: 第117回中国四国スライドカンファレンス
  • 発表場所: 鳥取大学医学部、米子市、鳥取県
  • 年月日: 2015-06-27
• [学会発表] ApoA-Iアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸糖鎖の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西辻和親、桑原香織、小林典裕、内村健治、坂下直実、斎藤博幸
  • 学会等名: 膜学会第37年会
  • 発表場所: 早稲田大学、東京都新宿区
  • 年月日: 2015-05-14 – 2015-05-15
• [学会発表] ApoA-Iアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸糖鎖の影響。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西辻和親、桑原香織、小林典裕、内村健治、坂下直実、斎藤博幸
  • 学会等名: 膜学会37年会
  • 発表場所: 早稲田大学、東京都新宿区
  • 年月日: 2015-05-14
• [学会発表] ApoAIアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸の影響。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県、名古屋市
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] ACAT1陽性後期エンドゾーム陽性腫瘍（ACAT1+/CD44+高悪性度腫瘍）はACAT酵素活性依存性に増殖する (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、大本卓司、吉谷信幸、中須千春、柳澤悠登、西辻和親
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県、名古屋市
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] ACAT1陽性後期エンドゾーム陽性腫瘍（ACAT1+/CD44+高悪性度腫瘍）はACAT酵素活性依存性に増殖する。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、大本卓司、吉谷信幸、中須千春、柳澤悠登、西辻和親
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県、名古屋市
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] apoA1アミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸糖鎖の影響。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、斎藤博幸、坂下直実
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、愛知県、名古屋市
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] ApoAIアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸の影響。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、坂下直実、斎藤博幸
  • 学会等名: 第36回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学医学部、徳島県、徳島市
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] ApoAIアミロイドの毒性に対するヘパラン硫酸の影響。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原香織、西辻和親、小林典裕、内村健治、堀口英久、坂下直実、斎藤博幸
  • 学会等名: 第2回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKRホテル東京、東京千代田区
  • 年月日: 2014-08-22
• [学会発表] 血管外膜出血誘発性血管リモデリングの分子病理学的解析：内膜肥厚形成におけるHeme Oxygenase 1の意義。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾、小浪裕幸、西辻和親、堀口英久、坂下直実
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京都新宿区
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] 代謝制御細胞としてのマクロファージ：粥状動脈硬化、異物貪食、C型Niemann-Pick病、外膜出血誘発性内膜狭窄。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実
  • 学会等名: 第54回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 山形国際ホテル、山形県、山形市
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] 頸部皮下腫瘍。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中須千春、堀口英久、坂下直実
  • 学会等名: 第114回中国四国スライドカンファレンス
  • 発表場所: 高知大学医学部、高知県、南国市
  • 年月日: 2014-06-14
• [学会発表] ラブドイド分化を示す膵未分化癌の症例解析：悪性形質獲得の分子病態とコレステロール代謝制御療法の可能性。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大本卓司、吉谷信幸、堀口英久、坂下直実
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島県、広島市
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 血管外膜出血誘発性血管リモデリングの分子病理学的解析：内膜肥厚形成におけるHeme Oxygenase 1の意義。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾、小浪裕幸、西辻和親、堀口英久、坂下直実
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島県、広島市
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26