小胞体ストレス応答シグナル制御による封入体筋炎治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26670270
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 親泊 政一 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
• 連携研究者: 梶 龍兒 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (00214304) ; 坂下 直実 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (90284752)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 小胞体ストレス

研究成果の概要

本研究では、約4000化合物の探索をハイスループットスクリーニング法で実施し、小胞体ストレス応答の一つであるPEKR経路を活性化できる化合物を同定した。同定した化合物は、細胞レベルでATF4誘導効果などを確認できたが、in vivoでの効果では細胞で認めたような効果は認められなかった。原因として、同定した化合物の溶解度が極めて低いために、個体レベルでのドラッグデリバリーに問題があることが考えられる。今後は同定した化合物の分子構造修飾による溶解度による吸収改善が必要であるが、同定した化合物は既知のPERK経路の制御剤とは異なる母核を持つことから、今後の開発に向けて特許申請を準備している。

研究成果

• [雑誌論文] Skeletal muscle-specific eukaryotic translation initiation factor 2α phosphorylation controls amino acid metabolism and fibroblast growth factor 21-mediated non-cell-autonomous energy metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Nomura A, Ogura A, Takehana K, Kitahara Y, Takahara K, Tsugawa K, Miyamoto C, Miura N, Sato R, Kurahashi K, Harding HP, Oyadomari M, Ron D, Oyadomari S.
  • 雑誌名: FASEB journal 巻: 30 号: 2 ページ: 798-812
  • DOI: 10.1096/fj.15-275990
  • NAID: 120007001415
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response in hypothalamic cultures of wild-type and ATF6α-knockout mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lu W, Hagiwara D, Morishita Y, Tochiya M, Azuma Y, Suga H, Goto M, Banno R, Sugimura Y, Oyadomari S, Mori K, Arima H
  • 雑誌名: Neurotic Lett. 巻: 612 ページ: 199-203
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.12.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] γ-oryzanol protects pancreatic β-cells against endoplasmic reticulum stress in male mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Ishiuchi S, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 号: 4 ページ: 1242-1250
  • DOI: 10.1210/en.2014-1748
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived γ-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Ohshiro Y, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Ishiuchi S, Nakata M, Yada T, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172 号: 18 ページ: 4519-4534
  • DOI: 10.1111/bph.13236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Palmitate-stimulated monocytes induce adhesion molecule expression in endothelial cells via IL-1 signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shikama Y, Aki N, Hata A, Nishimura M, Oyadomari S, Funaki M.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 230 号: 3 ページ: 732-742
  • DOI: 10.1002/jcp.24797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis contributes to articular cartilage degeneration via C/EBP homologous protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uehara Y, Hirose J, Yamabe S, Okamoto N, Okada T, Oyadomari S, Mizuta H.
  • 雑誌名: Osteoarthritis Cartilage 巻: 22 号: 7 ページ: 1007-1017
  • DOI: 10.1016/j.joca.2014.04.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly efficient targeted mutagenesis in one-cell mouse embryos mediated by the TALEN and CRISPR/Cas systems (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Yasue, S. N. Mitsui, T. Watanabe, T. Sakuma, S. Oyadomari, T. Yamamoto, S. Noji, T. Mito and E. Tanaka
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 5705-5705
  • DOI: 10.1038/srep05705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term low carbohydrate diet leads to deleterious metabolic manifestations in diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Handa K, Inukai K, Onuma H, Kudo A, Nakagawa F, Tsuruga K, Kitahara A, Moriya R, Takahashi K, Sumitani Y, Hosaka T, Kawakami H, Oyadomari S, Ishida H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 8 ページ: 104948-104948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104948
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term low carbohydrate diet leads to deleterious metabolic manifestations in diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Handa K, Inukai K, Onuma H, Kudo A, Nakagawa F, Tsugawa K, Kitahara A, Moriya R, Takahashi K, Sumitani Y, Hosaka T, Kawakami H, Oyadomari S, Ishida H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 12 ページ: 4905-4914
  • DOI: 10.1210/en.2014-1522
  • 査読あり
• [学会発表] 小胞体ストレスを減弱させ膵β細胞でのインスリン生合成を促進する新規化合物の同 定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人,倉橋清衛,森智子,宮本千伸 ,津川和江,三浦恭子,北原吉朗,親泊政一
  • 学会等名: 第27回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 丸ビルホール＆コンファレンススクエア（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いた統合的ストレス応答を制御するeIF2αキナーゼの検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷内 秀輔，三宅 雅人，津川 和江，親泊 美帆，親泊 政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 小胞体ストレスなどで活性化される eIF2αリン酸化シグナルによる摂食調節を介した肥満抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人, 張 君, 志内哲也, 倉橋清衛, 宮本千伸, 津川和江, 親泊美帆, 親泊政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] CRISPR/Cas9 を用いた小胞体ストレス応答伝達タンパク質の検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 張君、三宅雅人、倉橋清衛、津川和江、宮本千伸、親泊美帆、親泊政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] PERK 経路の下流因子によって制御される癌細胞増殖機構について (2015)
  • 著者名/発表者名: 山川 哲生 , 小倉 淳 , 三宅 雅人 , 宮本 千伸 , 津川 和江 , 親泊 美帆 , 親 泊 政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] ATF6βの肥満・糖尿病における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、髙原一菜、森本 雅俊、倉橋清衛、親泊政一
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] ATF6αの骨形成における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本 雅俊,久永 哲,張 君,谷内 秀輔,山川 哲生,三宅 雅人,西良 浩一,親泊 政一
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] CRISPR/Cas9を用いた統合的ストレス応答に関与するeIF2αキナーゼの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷内 秀輔，三宅 雅人，津川 和江，親泊 美帆，親泊 政一
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] 小胞体ストレスを標的とした膵β細胞でのインスリン生合成を促進する新規化合物の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、倉橋清衛、森智子、 宮本千伸、 津川和江、 三浦恭子、北原吉朗、親泊美帆、親泊 政一
  • 学会等名: 第10回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 東京農工大学（東京都・小金井市）
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] Saturated Fatty Acids Predominantly Activate PERK Pathway via Altered Composition of the Endoplasmic Reticulum Membrane, and Reduce Insulin Secretion in Pancreatic β Cell by Translation Attenuation (2015)
  • 著者名/発表者名: KIYOE KURAHASHI, TOMOKO MORI, CHINOBU MIYAMOTO, KAZUE TSUGAWA, MIHO OYADOMARI, KAZUNA TAKAHARA, CHIZUKO KIMURA, MASATO MIYAKE, TOSHIO MATSUMOTO, SEIICHI OYADOMARI
  • 学会等名: 75th ADA Scientific Sessions
  • 発表場所: Boston(USA)
  • 年月日: 2015-06-07
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞での脂肪毒性における小胞体ストレス応答の役割の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉橋清衛,森智子,宮本千伸,津川和江,親泊美帆,高原一菜,木村千寿子,三宅雅 人,松本俊夫, 親泊政一
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県・下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 小胞体ストレスなどで活性化される eIF2αリン酸化シグナルによる摂食調節を介した肥満抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人,張君,倉橋清衛,宮本千伸,津川和江,親泊美帆,親泊政一
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県・下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 飽和脂肪酸は膵β細胞の小胞体膜の組成を変化させ、PERK 経路の活性化による翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉橋清衛、森 智子、宮本千伸、 津川和江、 親泊美帆、高原一菜、佐藤亮祐、木村千寿子、三宅雅人、松本俊夫、 親泊政一
  • 学会等名: 第26回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと（高知県・高知市）
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] 肥満に伴う脂肪組織での慢性炎症の増悪プロセスへの小胞体ストレス応答経路の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅 雅人、倉橋 清衛、張 君、津川 和江、宮本 千伸、親泊 美帆、親泊 政一
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] Integrated stress response を担う第 5 の eIF2αキナーゼが存在する可能性の CRISPR/Cas9 システムを用いた検証 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷内秀輔、三宅雅人、津川和江、親泊政一
  • 学会等名: 第９回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] CRISPR/Cas9 を用いた小胞体ストレス応答伝達タンパク質の検証 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張君、三宅雅人、津川和江、親泊政一
  • 学会等名: 第９回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 飽和脂肪酸は膵β細胞の小胞体膜の組成を変化させ、PERK 経路の活性化による翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉橋清衛、森智子、宮本千伸、津川和江、親泊美帆、高原一菜、佐藤亮祐、木村千寿子、三宅雅人、 松本俊夫、親泊政一
  • 学会等名: 第９回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 小胞体ストレス応答ネットワーク：細胞シグナルクロストークの新展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 親泊政一
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集技術を用いた小胞体ストレス応答の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張 君、三宅 雅人、親泊 政一
  • 学会等名: 第9回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] ゲノム編集技術を用いたIntegrated Stress Response(ISR)の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷内 秀輔、三宅 雅人、親泊 政一
  • 学会等名: 第9回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 飽和脂肪酸による膵β細胞の小胞体膜の組成変化は、PERK経路活性化を遷延させ翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江, 親泊美帆, 高原一菜, 佐藤亮祐, 木村千寿子, 三宅雅人, 松本俊夫, 親泊政一
  • 学会等名: 第9回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 軟骨分化におけるATF6βの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亮祐, 三宅雅人, 松尾顕, 張君, 谷内秀輔, 倉橋清衛, 高原一菜, 久永哲, 西良浩一, 親泊政一
  • 学会等名: 第9回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 小胞体ストレス応答を制御する新規化合物によるインスリン生合成の促進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人, 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江, 三浦恭子, 北原吉朗, 親泊美帆, 親泊政一
  • 学会等名: 第9回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 小胞体ストレス応答による生体機能調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 親泊政一
  • 学会等名: 日本睡眠学会第39回定期学術集会
  • 発表場所: ホテルクレメント徳島（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2014-07-03
• [学会発表] Identification and Characterization of a Small-molecule Inducer of ATF4 for Promoting Insulin Synthesis in Pancreatic β cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Masato Miyake, Kurahashi Kiyoe, Oyadomari Seiichi.
  • 学会等名: 74th ADA Scientific Sessions
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-06-15
• [学会発表] 小胞体ストレス応答を標的としたインスリン生合成を改善する新規化合物の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 親泊美帆, 三宅雅人, 森智子, 倉橋清衛, 宮本千伸, 津川和江, 三浦恭子, 北原吉朗, 親泊政一
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] 飽和脂肪酸は膵β細胞の小胞体膜の組成を変化させ、PERK経路の活性化による翻訳抑制を介してインスリン分泌を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江,三浦直子, 親泊美帆, 野村明利, 高原一菜,佐藤亮祐, 山下裕紀子, 木村千寿子, 三宅雅人, 松本俊夫, 親泊政一
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22
• [図書] 日本臨牀 増刊号 74巻 増刊号1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 親泊政一、 三宅雅人
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨牀社