周期性四肢疼痛に関わる新規遺伝子の同定と予防及び創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 26670330
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小泉 昭夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (50124574)
• 研究分担者: 高橋 勉 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270845) ; 原田 浩二 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80452340) ; 人見 敏明 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (90405275) ; 小林 果 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 分子疫学 / 痛みの遺伝学 / 創薬

研究成果の概要

疼痛家系参加者28名の3家系の遺伝解析の結果、Nav1.9 R222H、R222S変異を見出した。変異は一般人口150名には認められなかった。全国24家系の患者を解析し、新たに5家系でR222H変異、3家系で新たな3変異を見出した。これらの家系では低気圧と寒冷曝露で痛みは誘発され、成人期に寛解した。消化器症状は明確ではない。ヒトNav1.9 R222Sに相同な部位に変異を入れたKnock-in mouseを作成した。マウスでは行動実験および電気生理学的に興奮閾値の低下が証明された。以上から、Nav1.9は家族性の小児四肢疼痛症の原因と特定された。今後、本症の予防および創薬への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Infantile pain episodes associated with novel Nav1.9 mutations in familial episodic pain syndrome in Japanese families (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Okuda, Atsuko Noguchi, Hatasu Kobayashi, Daiki Kondo, Kouji H.Harada, Shohab Youssefian, Hirotomo Shioi, Risako kabata, Yuki Domon,Kazufumi Kubota, Yutaka Kitano, Yasunori Takayama, Toshiaki Hitomi,Kousaku Ohno, Yoshiaki Saito, Takeshi Asano, Makoto Tominaga, Tsutomu Takahashi, and Akio Koizumi.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 5 ページ: e0154827-e0154827
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154827
  • NAID: 120005946996
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The importance of molecular diagnosis in the accurate diagnosis of systemic carnitine deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Matsuura N, Shigematsu Y, Okano Y, Shinozaki E, Kawai M, Kobayashi H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: 94（1） 号: 1 ページ: 147-150
  • DOI: 10.1007/s12041-015-0486-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset of moyamoya syndrome in a Down syndrome patient with the genetic variant RNF213 p.R4810K (2015)
  • 著者名/発表者名: Pin Fee Chong, Reina Ogata, Hatasu Kobayashi, Akio Koizumi, Ryutaro Kira
  • 雑誌名: Brain Dev. Available 巻: Available online 号: 8 ページ: 822-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.12.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Study of Intracranial Aneurysms (2015)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Hitomi T, Takenaka K, Kato M, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 620-626
  • DOI: 10.1161/strokeaha.114.007286
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Integrative Study of the Genetic, Social and Environmental Determinants of Chronic Kidney Disease Characterized by Tubulointerstitial Damages in the North Central Region of Sri Lanka (2014)
  • 著者名/発表者名: Nanayakkara, S., Senevirathna, S., Abeysekera, T., Chandrajith, R., Ratnatunga, N., Gunarathne, E., Yan, J., Hitomi, T., Muso, E., Komiya, T., Harada, K., Liu, W., Kobayashi, H., Okuda, H., Sawatari, H., Matsuda, F., Yamada, R., Watanabe, T., Miyataka, H., Himeno, S., Koizumi, A.
  • 雑誌名: ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ 巻: 56 号: 1 ページ: 28-38
  • DOI: 10.1539/joh.13-0172-OA
  • NAID: 130004848049
  • ISSN: 1341-9145, 1348-9585
  • 査読あり
• [学会発表] Nav1.9遺伝子変異が同定された小児四肢疼痛発作症の日本人家系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口篤子、近藤大喜、奥田裕子、小林果、斎藤義朗、大野耕策、浅野健、原田浩二、小泉昭夫、高橋勉
  • 学会等名: 第26回 日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 千葉市民会館
  • 年月日: 2016-10-21
• [学会発表] 原因不明の家族性慢性疼痛症の責任遺伝子としてSCN11A遺伝子を同定した (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林果、奥田裕子、人見敏明、塩井大智、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館
  • 年月日: 2016-05-11
• [学会発表] 慢性疼痛症モデルマウスの作成と疼痛行動解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩井大智、崔廷米、奥田裕子、小林果、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館
  • 年月日: 2016-05-11
• [学会発表] 周期性四肢関節症の疼痛マウスモデルの電気生理学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥田裕子、小林果、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第86回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館
  • 年月日: 2016-05-11
• [備考] 京都大学大学院医学研究科環境衛生学分野HP
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科環境衛生学分野ＨＰ
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/
• [産業財産権] 疼痛遺伝子及びその用途 (2014)
  • 発明者名: 小泉昭夫、小林果、原田浩二、人見敏明、土生敏行、高橋勉、他2名
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、国立大学法人秋田大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-238250
  • 出願年月日: 2014-11-25