高速分子動力学法によるHCV抗ウイルス薬耐性化予測仮想アッセイシステムの構築

• 研究課題/領域番号: 26670375
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10334418)
• 研究分担者: 遠藤 俊徳 北海道大学, 情報科学研究科, 教授 (00323692) ; 須田 剛生 北海道大学, 医学研究科, 特任助教 (20447460)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ウイルス学 / 肝炎ウイルス / 分子動力学シミュレーション / C型肝炎 / 抗ウイルス療法 / 薬剤耐性変異

研究成果の概要

・NS5A蛋白とNS5A阻害薬分子、小胞体核酸、DAA分子のモデリングと分子動力学シミュレーションを実施し、NS5Aが安定して小胞体膜上に局在する最適構造を確定した。
・NS5A阻害薬とNS5A二量体の結合構造をシミュレーションし、薬剤耐性変異の近傍に安定結合することを確認した。
・分子動力学シミュレーションで得られた仮説を検証するためにNS5A阻害薬に対する耐性変異を有するHCV replicon増殖能および薬剤感受性を検証した。

研究成果

• [雑誌論文] Prevalence and characteristics of naturally occurring sofosbuvir resistance-associated variants in patients with hepatitis C virus genotype 1b infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kumagai K, Kikuchi H, Miyagishima T, Kobayashi T, Kimura M, Yamasaki K, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Tsukuda Y, Terashita K, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 13 ページ: 1294-1303
  • DOI: 10.1111/hepr.12685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Viral life cycle of hepatitis B virus : host factors and druggable targets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Suda G, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: EPub 号: 9 ページ: 871-877
  • DOI: 10.1111/hepr.12650
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of daclatasvir and asunaprevir combination therapy in chronic hemodialysis patients with chronic hepatitis C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Kudo M, Nagasaka A, Furuya K, Yamamoto Y, Kobayashi T, Shinada K, Tateyama M, Konno J, Tsukuda Y, Yamasaki K, Kimura M, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Terashita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: EPub 号: 7 ページ: 733-740
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1162-8
  • NAID: 120006313426
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ZEB1 expression is associated with prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashita K, Chuma M, Hatanaka Y, Hatanaka K, Mitsuhashi T, Yokoo H, Ohmura T, Ishizu H, Muraoka S, Nagasaka A, Tsuji T, Yamamoto Y, Kurauchi N, Shimoyama N, Toyoda H, Kumada T, Kaneoka Y, Maeda A, Ogawa K, Natsuizaka M, Kamachi H, Kakisaka T, Kamiyama T, Taketomi A, Matsuno Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: in press 号: 7 ページ: 593-599
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2015-203115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of HLA-DPB1 genotypes on chronic hepatitis B infection in Japanese individuals. (2015)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida, J. Ohashi, M. Sugiyama, T. Tsuchiura, K. Yamamoto, K. Hino, M. Honda, S. Kaneko, H. Yatsuhashi, K. Koike, O. Yokosuka, E. Tanaka, A. Taketomi, M. Kurosaki, N. Izumi, N. Sakamoto, Y. Eguchi, T. Sasazuki, K. Tokunaga, and M. Mizokami
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 5 号: 6 ページ: 406-412
  • DOI: 10.1111/tan.12684
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Amino acid polymorphisms in hepatitis C virus core affect infectious virus production and major histocompatibility complex class I molecule expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Tasaka-Fujita M, Sugiyama N, Kang W, Masaki T, Murayama A, Yamada N, Sugiyama R, Tsukuda S, Watashi K, Asahina Y, Sakamoto N, Wakita T, Shin EC, Kato T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 13994-14002
  • DOI: 10.1038/srep13994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum granulysin levels as a predictor of serious telaprevir-induced dermatological reactions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kudo M, Chuganji Y, Tsukuda Y, Tsunematsu S, Sato F, Terasita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Fujita Y, Abe R, Taniguchi M, Nakagawa M, Asahina Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 837-45
  • DOI: 10.1111/hepr.12421
  • NAID: 120005820706
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New molecularly targeted therapies against advanced hepatocellular carcinoma: From molecular pathogenesis to clinical trials and future directions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Terashita K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 10
  • DOI: 10.1111/hepr.12459
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 号: 3 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1075-84
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki H, Nakane K, Enomoto H, Ikeda F, Yanase M, Toyoda H, Genda T, Umemura T, Yatsuhashi H, Ide T et al.
  • 雑誌名: Lancet Infect Dis 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 645-653
  • DOI: 10.1016/s1473-3099(15)70099-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ITPA genetic variants influence efficacy of PEG-IFN/RBV therapy in older patients infected with HCV genotype 1 and favourable IL28B type. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Tanaka Y, Watanabe T, Fujiwara K, Orito E, Kurosaki M, Izumi N, Sakamoto N, Enomoto N, Yatsuhashi H, Kusakabe A, Shinkai N, Nojiri S, Joh T, Mizokami M.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 21 号: 7 ページ: 466-474
  • DOI: 10.1111/jvh.12171
  • 査読あり
• [雑誌論文] The J6JFH1 Strain of Hepatitis C Virus Infects Human B-Cells with Low Replication Efficacy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Seya T, Matsumoto M, Shimotohno K, Sakamoto N, Aly HH.
  • 雑誌名: Viral Immunol. 巻: 27 号: 6 ページ: 285-294
  • DOI: 10.1089/vim.2013.0140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sofosbuvir plus ribavirin in Japanese patients with chronic genotype 2 HCV infection: an open-label, phase 3 trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Omata M, Nishiguchi S, Ueno Y, Mochizuki H, Izumi N, Ikeda F, Toyoda H, Yokosuka O, Nirei K, Genda T, Umemura T, Takehara T, Sakamoto N, Nishigaki Y, Nakane K, Toda N, Ide T, Yanase M, Hino K et al.
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: 21 号: 11 ページ: 762-768
  • DOI: 10.1111/jvh.12312
  • 査読あり