血管CNP-GC-Bシステムの血管機能制御と血管病態における意義の解明

• 研究課題/領域番号: 26670400
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / 血管内皮 / 血圧 / 循環器

研究成果の概要

血管機能制御における血管CNP-GC-Bシステムの意義を明らかとすることを目的として本研究をおこなった。まず、血管内皮特異的CNPノックアウトマウス(CNPecKO)を作製し解析したところ、CNPecKOでは有意に対照群より血圧が上昇していた。CNPecKOでは、血管内皮由来血管弛緩反応が低下し、血管内皮でのエンドセリンー１発現亢進を認めた。一方で、血管平滑筋特異的GC-Bノックアウトマウス(GC-B smcKO)では血圧が正常であり、血管内皮依存性血管弛緩反応も正常に保たれていた。生理的条件下での血圧制御には血管内皮由来CNPが血管平滑筋のGC-Bを介さずに働く可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] The renin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates andalethal arrhythmias in mice with non-ischemic cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Kuwahara K, Yamazaki M, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Shibata J, Nakao K, , Arai Y, Honjo H, Kamiya K, Nakao K, Kimura T
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 109 号: 1 ページ: 162-173
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Relationships Between Anemia and Outcome in Subgroups of Patients With Chronic Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Yasuno S, Kuwahara K
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 9 ページ: 1893-1894
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0852
  • NAID: 130005095294
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pro-B-type natriuretic peptide is cleaved intracellularly: impact of distance between O-glycosylation and cleavage sites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Tabei K, Fujishima A, Takayama K, Akimoto K, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Tsutamoto T, Ishimitsu T, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 309 号: 6 ページ: R639-R649
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00074.2015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The local CNP/GC-B system in the growth plate is responsible for physiological endochondral bone growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao, K., Osawa, K., Yasoda, A., Yamanaka, S., Fujii, T., Kondo, E., Koyama, N., Kanamoto, N., Miura, M., Kuwahara, K., Akiyama, H., Bessho, K., and Nakao, K..
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/srep10554
  • NAID: 120007100129
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The organ-protective effect of N-type Ca(2+) channelblockade. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Kimura T.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther. 巻: 15 ページ: 00045-5
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.001
  • NAID: 120005663276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic chromosomal translocation between Ewsr1 and Fli1 loci leads to dilated cardiomyopathy in a mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamaguchi S, Yamazaki Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Jay PY, Noda T, Nakamura T.
  • 雑誌名: Science Report 巻: 5 号: 1 ページ: 7826-7826
  • DOI: 10.1038/srep07826
  • NAID: 120007100130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectopic automaticity induced in ventricular myocytes by transgenic overexpression of HCN2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshita K, Itoh M, Hirashima S, Kuwabara Y, Ishihara K, Kuwahara K, Nakao K, Kimura T, Nakamura K, Ushijima K, Takano M.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 80 ページ: 81-89
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.12.019
  • NAID: 120007100131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Minami T, Yamada C, Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Yasuno S, Nishikimi T, Ueshima K, Kamakura S, Nishida M, Kiyonaka S, Mori Y, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Research 巻: 104 号: 1 ページ: 183-193
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu185
  • NAID: 120005619790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of super-flux (high performance) dialyzer on plasma glycosylated pro-B-type natriuretic peptide (proBNP) and glycosylated N-Terminal proBNP in end-stage renal disease patients on dialysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Yasuno S, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakao K, Minami T, Yamada C, Ueshima K, Ikeda Y, Okamoto H, Horii K, Nagata K, Kangawa K, Minamino N, Nakao K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 25 号: 3 ページ: e92314-e92314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092314
  • NAID: 120007100132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 心不全患者におけるproBNPの分泌と代謝についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之,山田千夏、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第19回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] O型糖鎖修飾を介したヒトBNPプロセシング調節に関与する糖転移酵素についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之,山田千夏、南野直人、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第19回 日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] MiR30-GALNT axis-mediated regulation of glycosylation participates in the secretion of proBNP in failing hearts (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、中川靖章、錦見俊雄、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第32回 国際心臓学会日本部会 (ISHR 2015)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 心不全進展にかかわる心筋遺伝子転写調節分子経路の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第19回 日本心不全学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] NRSF plays an essential role in the regulation of cardiac gene expression and function (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第58回 日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2015-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] N-type Ca2+ channels blockade restores the cardiac autonomic balance and prevents lethal arrhythmias in mice with dilated cardiomyopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Kuwahara, Yuko Yamada, Hideyuki Kinoshita, Yasuaki Nakagawa, Kazuwa Nakao and Takeshi Kimura
  • 学会等名: 25th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (European Society of Hypertension)
  • 発表場所: ミラノ
  • 年月日: 2015-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] Ion channel remodeling in the progression of heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第79回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] 心機能の破綻と維持における転写調節経路の解明～心不全新規治療法の探索～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第52回 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全に伴う不整脈突然死発症にかかわる分子メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第44回 日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管系におけるナトリウム利尿ペプチドの産生制御と作用機序の新知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎
  • 学会等名: 第18回日本心血管内分泌代謝学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Role of O-glycosylation in N-terminal region of human proBNP in its processing mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi, Koichiro Kuwahara, Shinji Yasuno, Hideyuki Kinoshita, Yoshihiro Kuwabara, Kazuhiro Nakao, Chinatsu Yamada, Kenji Ueshima, Naoto Minamino, Takeshi Kimura, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: AHA Scientific Sessoins 2014
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 拡張型心筋症モデルマウスにおけるN型Ca2+チャネル阻害は自律神経バランスを改善し突然死を予防する (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、山田優子、木下秀之、中川靖章、柴田純子、山田千夏、森泰生、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第37回 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Pivotal involvement of renin-angiotensin system in promoting arrhythmogenic remodeling in (2014)
  • 著者名/発表者名: Chinatsu Yamada, Koichiro Kuwahara, Hideyuki Kinoshita,Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimi Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第18回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
• [学会発表] Critical involvement of renin-angiotensin system for developing arrhythmogenic remodeling in mice with chronic heart failure and lethal arrhythmias (2014)
  • 著者名/発表者名: C. Yamada, K. Kuwahara, Y. Kuwabara, H. Kinoshita, Y. Nakagawa, T. Nihikimi, K. Nakao, T. Kimura
  • 学会等名: ESC 2014
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Increased Expression of HCN channels in the Ventricular Myocardium Contributes to Enhanced Arrhythmicity in Mouse Failing Hearts (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kuwabara, Koichiro Kuwahara, Makoto Takano, Hideyuki Kinoshita, Yuji Arai, Yasuaki Nakagawa, Shinji Ysuno, Sachiyo Igata, Satoru Usami, Takeya Minami, Yuko Yamada, Kazuhiro Nakao, Chinatsu Yamada, Junko Shibata, Toshio Nishikimi,Kenji Ueshima, Kazuwa Nakao
  • 学会等名: 第31回日本心電学会学術集会,
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-22 – 2014-07-25
• [学会発表] 脳性(B型)ナトリウム利尿ペプチド前駆体proBNPプロセシングにおける糖鎖結合の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、木下秀之、桒原佳宏、山田千夏、中尾一泰、保野慎治、上嶋健治、木村剛、南野直人、中尾一和
  • 学会等名: 第51回 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-12
• [図書] ガイドライン外来診療2014 心不全の項 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎、木村剛
  • 総ページ数: 620
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [備考] 京都大学医学部付属病院循環器内科学 心血管内分泌代謝研究室
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/cat236/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html
• [備考] 京都大学循環器内科ホームページ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/