細胞内Ca2+制御による新たな肥大型心筋症の分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26670404
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢野 雅文 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294628)
• 研究分担者: 奥田 真一 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90530212)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / リアノジン受容体 / カルシウムリーク / カルシウムハンドリング

研究成果の概要

肥大型心筋症(HCM)では、現時点で心肥大を退縮させる有効な薬物療法は存在しない。心肥大を生じる機序として、心筋細胞内Ca2+濃度との関連が報告されているが詳細は不明である。本研究では拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇に着目し、リアノジン受容体(RyR2)からの異常なCa2+leakによる拡張期のCa2+濃度上昇と心肥大を来たす機序とが相互に深く関連性があること、RyR2安定化を介したCa2+ leakの抑制による心筋筋小胞体機能の改善により拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇を防ぐことで、心肥大の退縮を起こしうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] An oxidative stress biomarker, urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, predicts cardiovascular-related death after steroid therapy for patients with active cardiac sarcoidosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Myoren T, Kobayashi S, Oda S, Nanno T, Ishiguchi H, Murakami W, Okuda S, Okada M, Takemura G, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 17 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A low-dose β1-blocker in combination with milrinone improves intracellular Ca2+ handling in failing cardiomyocytes by inhibition of milrinone-induced diastolic Ca2+ leakage from the sarcoplasmic reticulum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Susa T, Ishiguchi H, Myoren T, Murakami W, Kato T, Fukuda M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Tateishi H, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T, Yano M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 1 ページ: e0114314-e0114314
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker of inflammatory activity in patients with cardiac sarcoidosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Myoren T, Oda S, Inari M, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Tanaka T, Okuda S, Nao T, Doi M, Yamada J, Okamura T, Hoshii Y, Suga K, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 190 ページ: 319-328
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.144
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of neointimal coverage and extra-stent lumen between sirolimus and everolimus-eluting stent using optical coherence tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oda T, Okamura T, Yamada J, Miyagi N, Uehara H, Nao T, Tateishi H, Maeda T, Nakamura T, Shiraishi K, Nakashima T, Nishimura S, Miura T, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New quantitative method to diagnose coronary in-stent restenosis by 64-multislice computed tomography (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura M, Nao T, Miura T, Okada M, Nakashima Y, Fujimura T, Okamura T, Yamada J, Matsunaga N, Matsuzaki M, Yano M.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 65 号: 1 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 448(1) 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does a ripple of Ca(2+) leak develop into a rogue wave that can trigger pathological hypertrophy? (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Okuda S
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 63(15) 号: 15 ページ: 1580-2
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2013.10.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inhibition of aberrant Ca2+ release through RyR2 mediated by CaMKII and Ca2+ buffering suppresses arrhythmogenesis in troponin T-related hypertrophic cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuda S, Kato T, Sufu Y, Fukuda M, Nichimura S, Kobayashi S, Oda T, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: Japanese Society of Cardiology
  • 発表場所: 宮城県仙台市 せんだい青葉山交流会場 特設会場
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] High Affinity CaM, but Not Normal Affinity CaM Can Prevent Arrhythmias in CPVT Which Mutation is Located at CaM-like Domain of RyR2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yamamoto T, Fukui G, Maeda T, Hino A, Suetomi T, Ono M, Mochozuki M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2015
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] Dantrolene Enhances Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT Which Mutation Located at Central Domain but Does Not Enhance That in CPVT With Mutation at CaM-like Domain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yamamoto T, Fukui G, Maeda T, Hino A, Suetomi T, Ono M, Mochozuki M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2015
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] Dantrolene Cannot Inhibit Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmias Without Calmodulin in Pressure Overload Heart Failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fuykui G, Yamamoto T, Kato T, Maeda T, Nishimura S, Hino A, Suetomi T, Ono M, Mochizuki M, Oda T, Okuda, Kobayashi S, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2015
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] A Marked Increase in Myocardial Oxidative Stress Associated With Sympathetic Hyperactivity is Related to Transient Myocardial Dysfunction in Patients With Takotsubo Cardiomyopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nannno T, Kobayashi S, Oda S, Ishiguchi H, Myoren T, Miyazaki Y, Suetomi T, Ono M, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Yamada J, Okamura T, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2015
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] Dantrolene suppresses arrhythmogenesis by inhibition of aberrant Ca2+ release mediated by CaMKII and Ca2+ buffering in troponin T-related hypertrophic cardiomyopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuda S, Fukuda M, Kato T, Nichimura S, Kobayashi S, Oda T, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: Japanese Society of Heart Failure
  • 発表場所: 大阪府大阪市 グランフロント大阪
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] RyR2 stabilization by inhibiting aberrant Ca2+ release mediated by CaMKII signaling and Ca2+ buffering function suppresses arrhythmogenesis in Troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuda S, Kato T, Fukuda M, Nichimura S, Kobayashi S, Oda T, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2015-08-29
• [学会発表] RyR2 Stabilization by Inhibiting Aberrant Ca2+ Release Mediated by CaMKII Signaling Within the Increase of Ca2+ Buffering Capacity Suppress Arrhythmogenesis in Cardiac Troponin T-related Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda S,Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2014-11-18
• [学会発表] Dissociation of Calmodulin From RyR2 Causes Diastolic Ca2+ leak and Induces Lethal Arrhythmias in Pressure-overload Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yamamoto T, Maeda T, Nishimura S, Murakami W, Suetomi T, Ono M, Mochizuki M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2014-11-17
• [学会発表] Stabilization of RyR2 by inhibition of CaMKII-mediated aberrant Ca2+ release may suppress arrhythmogenesis in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda S, Fukuda M, Kato T, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Yano M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Meeting 2014
  • 発表場所: Barcelona (Spain)
  • 年月日: 2014-09-01