尿中輸送体測定を用いた降圧利尿薬オーダーメイド医療の開発

• 研究課題/領域番号: 26670428
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (90510355)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: WNKキナーゼ / 塩分感受性 / AQP2 / リン / 塩分感受性高血圧 / KLHL3

研究成果の概要

偽性低アルドステロン症II型(PHAII)は、塩分感受性高血圧を呈する遺伝性疾患であり、原因遺伝子としてWNK1及びWNK4に加えて、KLHL3とCullin3が新たに同定された。我々はPHAII変異を持つKLHL3R528H/+ノックインマウスを作製し、変異KLHL3がWNK1、WNK4と結合できず、WNKキナーゼのユビキチン化が減弱し、WNK1及びWNK4の蛋白量が増加し、その結果結果としてWNKシグナルが過剰亢進するためPHAIIが発症することを報告した。その他、血管でのWNKシグナルの働き、KLHL3リン酸化でのWNKシグナル制御、SPAK阻害薬スクリーニングなどの報告を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive genetic testing approach for major inherited kidney diseases, using next-generation sequencing with a custom panel. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Hosomichi K, Chiga M, Mandai S, Nakaoka H, Sohara E, Okado T, Rai T, Sasaki S, Inoue I, Uchida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kelch-like 3/Cullin 3 ubiquitin ligase complex and WNK signaling in salt-sensitive hypertension and electrolyte disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Uchida S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation and analysis of knock-in mice carrying pseudohypoaldosteronism type II-causing mutations in the cullin 3 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Rai T, Sohara E, Mori T, Inoue Y, Isobe K, Kikuchi E, Ohta A, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biol Open 巻: 4 号: 11 ページ: 1509-1517
  • DOI: 10.1242/bio.013276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK by Akt and PKA phosphorylation of KLHL3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Y, Mori Y, Tsuzaki Y, Mori T, Nomura N, Wakabayashi M, Takahashi D, Zeniya M, Kikuchi E, Araki Y, Ando F, Isobe K, Nishida H, Ohta A, Susa K, Inoue Y, Chiga M, Rai T, Sasaki S, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 号: 2 ページ: 229-234
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.184
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Associated STK39 Polymorphism Knockin Cell Lines With the Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/Cas9 System. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mandai S, Mori T, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 66 号: 6 ページ: 1199-1206
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.115.05872
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of selective autophagy mediated by p62/SQSTM1 in KLHL3-dependent WNK4 degradation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Mori T, Wakabayashi M, Yoshizaki Y, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 472 号: 1 ページ: 33-41
  • DOI: 10.1042/bj20150500
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kelch-Like Protein 2 Mediates Angiotensin II-With No Lysine 3 Signaling in the Regulation of Vascular Tonus (2015)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Isobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 号: 9 ページ: 2129-2138
  • DOI: 10.1681/asn.2014070639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic subcellular localization of aquaporin-7 in white adipocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi T, Yamamoto H, Abe Y, Yoshida GJ, Rojek A, Sohara E, Uchida S, Nielsen S, Yasui M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 589 号: 5 ページ: 608-14
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.01.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of Novel SPAK Inhibitors That Block WNK Kinase Signaling to Cation Chloride Transporters (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi E, Mori T, Zeniya M, Isobe K, Ishigami-Yuasa M, Fujii S, Kagechika H, Ishihara T, Mizushima T, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 号: 7 ページ: 1525-1536
  • DOI: 10.1681/asn.2014060560
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNK4 is the major WNK kinase positively regulating NCC in the mouse kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Mori T, Nomura N, Khan MZ, Araki Y, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Biosci Rep 巻: 34 (3) 号: 3 ページ: 195-205
  • DOI: 10.1042/bsr20140047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in mutant KLHL3 knock-in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T, Chiga M, Nomura N, Nishida H, Takahashi D, Isobe K, Inoue Y, Takeishi K, Takeda N, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 (19) 号: 19 ページ: 5052-60
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Glycosylation and Localization of Polycystin-1 Cause Polycystic Kidney in an AQP11 Knockout Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Chiga M, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 25 号: 12 ページ: 2789-2799
  • DOI: 10.1681/asn.2013060614
  • 査読あり
• [学会発表] Generation and analysis of knock-in mice carrying pseudohypoaldosteronism type II-causing mutations in the cullin 3 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Rai T, Sohara E, Mori T, Inoue Y, Kikuchi E, Uchida S.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of Low Body Mass Index and Serum Albumin Level Leads to Chronic Kidney Disease Progression: The Chronic Kidney Disease–Research of Outcomes in Treatment and Epidemiology Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Kanda E, Iimori S, Naito S, Sasaki S, Sohara E, Okado T, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of Hypertension-Associated STK39 Polymorphism Knock-in Cell Lines with the CRISPR/Cas9 System. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mandai S, Mori T, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Potassium-induced dephosphorylation of renal sodium-chloride cotransporter is NOT dependent on the anions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Shoda W, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] The Major Contribution of WNK4 to the Pathogenesis of Pseudohypoaldosteronism Type II (PHAII) Caused by the KLHL3 Mutation R528H. (2015)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Takahashi D, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin II による 血管平滑筋収縮における, KLHL2-WNK3-SPAK-NKCC1 カスケードの関与. (2015)
  • 著者名/発表者名: 銭谷 慕子, 高橋 大栄, 森 雄太郎, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一.
  • 学会等名: 第 6 回分子腎臓フォーラ ム.
  • 発表場所: グランフロント大阪(大阪府,大阪市)
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] 遺伝性腎疾患が明らかにする腎生理と新たな創薬への道. (2015)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠, 森 崇寧, 頼 建光, 内田 信一.
  • 学会等名: 第 58 回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県,名古屋)
  • 年月日: 2015-09-05
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエン サーを用いた遺伝性腎疾患網羅的診断キットの開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 森 崇寧, 細道 一善, 蘇原 映誠, 頼 建光, 佐々木 成, 井ノ上 逸朗, 内田 信一.
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県,名古屋)
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] p62/SQSTM1 が関わる WNK4 の選択的オートファジーと偽性低アルドステロン症 II 型との関わり (2015)
  • 著者名/発表者名: 森 雄太郎, 森 崇寧, 若林 麻衣, 銭谷 慕子, 蘇原 映誠, 頼 建光, 佐々木 成, 内田 信一
  • 学会等名: 第 58 回日本腎臓学会学術総会.
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県,名古屋)
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] PKAとAktによるKLHL3リン酸化がWNK4との 結合を制御する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉崎幸, 蘇原映誠, 森崇寧, 若林麻衣, 高橋大栄, 銭谷慕子, 菊池絵梨子, 森雄太郎, 荒木 雄也, 安藤 史顕, 頼 建光, 佐々木 成, 内田 信一
  • 学会等名: 第 58 回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県,名古屋)
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] WNK キナーゼ分解を介した新たな塩分感受性制御機構. (2015)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠
  • 学会等名: 第 40 回関東腎研究会
  • 発表場所: クラブ関東(東京都、東京)
  • 年月日: 2015-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性腎疾患が明らかにする腎生理と新たな創薬への道 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠、森 崇寧、頼 建光、内田 信一
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] Cullin3 変異を持つ偽性低アルドステロン症 II 型(PHAII)モデルマウスの作製. (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒木雄也, 井上佑一, 森崇寧, 磯部清志, 菊池絵梨子, 佐々木成, 蘇原映誠, 頼建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第 58 回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県,名古屋)
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] Vitamin D Analogs Reduce the Progression of Chronic Kidney Disease: Chronic Kidney Disease Research of Outcomes in Treatment and Epidemiology Study (CKD-ROUTE Study). (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Kanda E, Ando R, Iimori S, Sasaki S, Sohara E, Okado T, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Elongated ciliary length of proximal tubules in a PKD model AQP11 knockout mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Comprehensive diagnosis of hereditary kidney diseases by a customized diagnostic panel of targeted exome sequencing (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Hosomichi K, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Inoue I, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] p62-mediated selective autophagy is involved in KLHL3-dependent WNK4 degradation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Wakabayashi M, Mori T, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Molecular Pathogenesis of PHAII in KLHL3R528H/+ Knock-In Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T, Chiga M, Takahashi D, Isobe K, Inoue Y, Takeda N, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Phosphorylation of KLHL3 in the kelch-repeat regulates its binding ability to WNK4. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Y, Sohara E, Mori T, Mori Y, Araki Y, Wakabayashi M, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] KLHL2 mediates angiotensin II-WNK3 singaling involved in the regulation of vascular tonus (2014)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Ishobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] 新たな体液評価の指標としての尿中エキソソーム. (2014)
  • 著者名/発表者名: 頼建光, 磯部清志, 蘇原映誠, 内田信一, 佐々木成
  • 学会等名: 第44回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京、ベルサール新宿グランド
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] 偽性低アルドステロン血症2型が明らかにしたWNKシグナルとその制御. (2014)
  • 著者名/発表者名: 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一, 佐々木成.
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] KLHL3変異マウスはWNK1及びWNK4の分解低下により偽性低アルドステロン血症II型を発症する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 須佐紘一郎, 蘇原映誠, 頼建光, 銭谷慕子, 森雄太郎, 竹田直樹, 佐々木成, 内田信一
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] p62が関わる選択的オートファジーがKLHL3依存性のWNK4分解機構に関与している. (2014)
  • 著者名/発表者名: 森雄太郎, 若林麻衣, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一, 佐々木成
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] マウス血管平滑筋においてangiotensin II刺激はKLHL2を介してWNK3-SPAK-NKCC1リン酸化カスケードを制御する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 銭谷慕子, 森本靖久, 高橋大栄, 森雄太郎, 森崇寧, 佐々木成, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] WNK4は腎NCCの 正の制御因子である (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋大栄, 森崇寧, 野村尚弘, Muhammad Zakir Hossain Khan, 荒木雄也, 銭谷慕子, 蘇原映誠, 頼建光, 佐々木成, 内田信一.
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Higher serum phosphorus levels at the initial visit predict more rapid decline in kidney function in pre-dialysis CKD patients in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki T, Ando R, Maeda Y, Arai Y, Sato H, Iimori S, Sohara E, Okado T, Rai T, Uchida S, Sasaki S.
  • 学会等名: 51st ERA-EDTA Congress.
  • 発表場所: Amsterdam、オランダ
  • 年月日: 2014-06-01 – 2014-06-03
• [学会発表] Aberrant glycosylation and localization of polycystin-1 cause polycystic kidney in AQP11-knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Sohara E, Kobayashi K, Rai T, Ishibashi K, Horie S, Su X, Zhou J, Sasaki S, Uchida S.
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology.
  • 発表場所: Tokyo、品川プリンスホテル
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17
• [学会発表] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in Mutant KLHL3 knock-in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Susa K, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Sasaki S, Uchida S
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 発表場所: Tokyo、品川プリンスホテル
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17
• [備考] 東京医科歯科大学 腎臓内科学 ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/index.html