多重遺伝子改変メダカによる神経変性疾患の病態解明

• 研究課題/領域番号: 26670442
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90216771)
• 連携研究者: 上村 紀仁 京都大学, 大学院医学研究科, 特定助教 (90749045)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: パーキンソン病 / メダカ / α‐シヌクレイン / GBA / α-シヌクレイン

研究成果の概要

パーキンソン病（PD）は、病理学的に中脳黒質ドパミン神経細胞の脱落と神経細胞内αシヌクレイン（α-syn）凝集体形成を特徴とする。最近、GBAの変異がPDの強いリスクとなることが報告されており、本研究ではGBA欠失メダカを作製・解析した。同変異体は、他GBA欠失生物種と異なり、月単位で生存し病態の観察が可能であった。同変異体の脳にα-synの蓄積を認め、原因としてオートファジー・ライソソームの異常を考えた。さらに、α-syn欠失メダカの作製と交配・解析、またヒトα-synトランスジェニックメダカの作製と交配・解析を行ったが、病態に変化を認めず、α-synの病態への関与は明らかでなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Innate immunity regulates α-synuclein clearance (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawamura M, Uemura N, Takahashi R
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 0 号: 5 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/mds.26571
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Viable neuronopathic Gaucher disease model in medaka (Oryzias latipes) displays axonal accumulation of alpha-synuclein (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Masato Koike, Satoshi Ansai, Masato Kinoshita, Tomoko Ishikawa-Fujiwara, Hideaki Matsui, Kiyoshi Naruse, Naoaki Sakamoto, Yasuo Uchiyama, Takeshi Todo, Shunichi Takeda, Hodaka Yamakado, Ryosuke Takahashi
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 11 号: 4 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11 号: 9 ページ: e1005503-e1005503
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005503
  • NAID: 120005946994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, evaluation, and screening methods for efficient targeted mutage nesis with TALENs' in medaka. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Ansai, K. Inohaya, Y. Yoshiu ra, M. Schartl, N. Uemura, R. Takahashi, M. Kinoshita
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 56 号: 1 ページ: 98-107
  • DOI: 10.1111/dgd.12104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Viable neuronopathic Gaucher disease model in medaka (Oryzias latipes) displays axonal accumulation of alpha-synuclein (2016)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: International Meeting on Aquatic Model Organisms for Human Disease and Toxicology Research
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2016-03-18
  • 国際学会
• [学会発表] Does endogenic alpha-synuclein have protective property in human alpha-synuclein transgenic models? (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Sawamura, Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: 5th Asian and Oceanian Parkinson's Disease and Movement Disorders Congress
  • 発表場所: Manila
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Pathological studies in Parkinson's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kaji, Norihito Uemura, Takakuni Maki, Makoto Urushitani, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: Symposium for Young Neurologists and Emerging Researchers Grooming for Interaction and Excellence in Science (SYNERGIES)
  • 発表場所: Manila
  • 年月日: 2016-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] 孤発性パーキンソン病の遺伝的リスク因子を利用した新しいパーキンソン病モデルマウス作製の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 生野真嗣、浅野剛史、山門穂高、高橋良輔
  • 学会等名: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Medaka fish model of Parkinson’s disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: GEO-PD
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] Gaucher disease model in medaka displays axonal accumulation of alpha-synuclein (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: さいたま
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Current Perspectives and Future Directions (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: ASEANNeuroscience 2015
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-07-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathological role of the innate immune system in neuronopathic Gaucher disease model in medaka (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Etsuro Nakanishi, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shunichi Takeda, Ryoruke Takahashi
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] Pathological role of GBA2 in GBA1-deficient neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka (2015)
  • 著者名/発表者名: 中西 悦郎、上村紀仁、秋山央子、木下政人、山門穂高、武田俊一、平林義雄、高橋良輔
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] Analysis of the ATP13A2mutant (PARK9) medaka (Oryziaslatipes) (2015)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Taruno, Hideaki Matsui, Norihito Uemura, Hodaka Yamakado, Ryoruke Takahashi
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] Gaucher disease model in medaka displays axonal accumulation of alpha-synuclein (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Neuronopathic Gaucher’s disease model of medaka displayed axonal accumulation of alpha-synuclein (2014)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Masato Koike, Masato Kinoshita, Tomoko Fujiwara-Ishikawa4, Hideaki Matsui5, Hodaka Yamakado,Yasuo Uchiyama, Takeshi Todo, Shun-ichi Takeda, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: 4th Asian and Oceanian Parkinson’s Disease and Movement Disorders Congress
  • 発表場所: Pattaya (Thailand)
  • 年月日: 2014-11-30
• [学会発表] Alpha-synuclein accumulation in Gaucher disease model of medaka does not contribute to neurodegeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Tomoko Fujiwara-Ishikawa, Masato Kinoshita, Masato Koike, Hideaki Matsui, Hodaka Yamakado,Yasuo Uchiyama, Takeshi Todo, Shun-ichi Takeda and Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] GBA変異メダカは軸索内にalpha-synucleinを蓄積する (2014)
  • 著者名/発表者名: 上村紀仁、石川智子、木下政人、小池正人、松井秀彰、山門穂高、内山安男、藤堂剛、武田俊一、髙橋良輔
  • 学会等名: 第23回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-18
• [学会発表] GBA変異メダカは脳にalpha-synuclein凝集体を形成する (2014)
  • 著者名/発表者名: 上村紀仁、石川智子、木下政人、小池正人、松井秀彰、山門穂高、植村健吾、内山安男、藤堂剛、武田俊一、髙橋良輔
  • 学会等名: 第５５回日本神経学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-24
• [備考] 京都大学医学部神経内科
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/%7Eneurology/index.html