先天奇形症候群におけるゲノム・エピゲノム連関

• 研究課題/領域番号: 26670490
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 洋子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80332500)
• 研究分担者: 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 所長 (00209602) ; 新堀 哲也 東北大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40436134) ; 井上 晋一 東北大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70622091)
• 研究協力者: 矢尾板 全子 東北大学, 大学院医学系研究科 ; 大場 大樹 東北大学, 大学院医学系研究科 ; 西山 亜由美 東北大学, 大学院医学系研究科 ; 梅木 郁美 東北大学, 大学院医学系研究科 ; 高原 真吾 東北大学, 大学院医学系研究科
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ヌーナン症候群 / RAS / エピゲノム / RAS/MAPシグナル伝達経路 / RAS/MAPK / BRAF

研究成果の概要

最近、エピジェネティックス制御分子の遺伝子異常が先天奇形症候群の原因であることが明らかになってきた。本研究では、これまで収集したRAS/MAPK症候群と類縁疾患の患者を対象にデスクトップ型次世代シークエンサーを用いて網羅的にエピゲノム関連遺伝子の検索を行った。これまでの解析にて3例にて既知のエピゲノム関連遺伝子の変異が同定された。また、申請者らが作製した、BRAF変異を発現するCFC症候群モデルマウス治療実験においてヒストン修飾酵素阻害剤の効果があることを明らかにし、そのメカニズムを明らかにするために蛋白レベルやRNAレベルでの遺伝子の変化について解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita M, Niihori T, Mizuno S, Okamoto N, Hayashi S, Watanabe A, Yokozawa M, Suzumura H, Nakahara A, Nakano Y, Hokosaki T, Ohmori A, Sawada H, Migita O, Mima A, Lapunzina P, Santos-Simarro F, García-Miñaúr S, Ogata T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi H, Inoue S, Matsubara Y, Kure S, Aoki Y.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 135 号: 2 ページ: 209-222
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1627-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya M, Inoue S, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 25 ページ: 7349-7360
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic BRAF c.1799T>A p.V600E Mosaicism syndrome characterized by a linear syringocystadenoma papilliferum, anaplastic astrocytoma, and ocular abnormalities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Shido K, Niihori T, Niizuma H, Katata Y, Iizuka C, Oba D, Moriya K, Saito-Nanjo Y, Onuma M, Rikiishi T, Sasahara Y, Watanabe M, Aiba S, Saito R, Sonoda Y, Tominaga T, Aoki Y, Kure S.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 170 号: 1 ページ: 189-194
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37376
  • 査読あり
• [雑誌論文] New BRAF knockin mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in cardio-facio-cutaneous syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue S. I. et al.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 号: 24 ページ: 6553-6566
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu376
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bilateral giant coronary aneurysms in a 40-year-old male with Noonan syndrome caused by a KRAS germline mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N, Nakajima H, Sugiura E, Dohi K, Kanemitsu S, Yamada N, Aoki Y, Nakatani K, Shimpo H, Nobori T, Ito M
  • 雑誌名: Int J Cadiol 巻: 173 号: 3 ページ: e63-e66
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.03.135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RASopathiesの最近の進歩 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子
  • 学会等名: 第7回日本レックリングハウゼン病学会学術大会
  • 発表場所: 東京（慶應義塾大学）
  • 年月日: 2015-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] Cardio-facio-cutaneous症候群モデルマウスを用いた治療法研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川－富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Cardio-facio-cutaneous症候群のモデルマウス作製とその病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子、井上晋一、守谷充司、大場大樹、新堀哲也、呉繁夫、松原洋一
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪（大阪国際会議場 / リーガロイヤルホテル大阪）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Molecular analysis of RASopathies using next generation sequencer (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Niihori T, Inoue SI and Matsubara Y
  • 学会等名: The 14 th East Asian Union of Human Genetics (EAUHGS) Annual Meeting.
  • 発表場所: 東京、タワーホール船橋
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 新規BRAFノックインマウスの作製によるcardio-facio-cutaneous症候群の病態解明と治療法研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川－富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
  • 学会等名: 第59回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京、タワーホール船橋
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] ヌーナン症候群の新規原因遺伝子RIT1の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子、新堀哲也、岡本伸彦、水野誠司、黒澤健司、緒方勤、井上晋一、松原洋一
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [備考] 東北大学 大学院医学系研究科 遺伝医療学分野
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学 大学院医学系研究科 遺伝病学分野
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/