新たなモデルマウスの創出によるがん幹細胞ニッチとしての低酸素領域の評価

• 研究課題/領域番号: 26670555
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平岡 眞寛 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70173218)
• 研究分担者: 原田 浩 京都大学, 白眉センター, 特定准教授 (80362531)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / 放射線治療 / がん幹細胞 / 低酸素 / HIF-1 / 腫瘍内低酸素 / 放射線抵抗性

研究成果の概要

本研究で我々は、放射線腫瘍生物学的がん幹細胞が腫瘍内低酸素領域に存在している可能性を検証することを目的に、新たなモデルマウスを用いる研究を実施した。まず、低酸素誘導性転写因子HIF-1に依存してジフテリア毒素受容体を発現する遺伝子を構築、これを安定に組み込んだがん細胞を樹立して、その移植腫瘍を対象に実験を実施した。その結果、ジフテリア毒素の投与48時間後に、低酸素マーカー（ピモニダゾール）陽性細胞群がTUNEL染色陽性を示すこと、すなわちアポトーシスに陥っていることを確認した。腫瘍内低酸素がん細胞を一掃したタイミングで放射線照射を行うことによって、腫瘍増殖を劇的に遅延できる可能性を見出した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1-mediated characteristic features of cancer cells for tumor radiaresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Harada H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 印刷中 号: S1 ページ: 99-99
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Zeng L, YeomCJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinoyam K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms7153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method to visually determine the intracellular pH of xenografted tumor in vivo by utilizing fluorescent protein as an indicator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tanaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 464 号: 4 ページ: 1151-1156
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Yoshimura M, Kobayashi M, Morinibu A, Itasaka S, Hiraoka M, *Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 15666-15666
  • DOI: 10.1038/srep15666
  • NAID: 120005753886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of Biocompatible Polysaccharide Analogues and Their Application to In Vivo Optical Tumor Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Kimura A, Inoue T, Matsuoka H, Harada H, Hiraoka M, Ohe K.
  • 雑誌名: Bull Chem Soc Jpn. 巻: in press
  • NAID: 130005075674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plastic induction of CD133AC133-positive cells in the microenvironment of glioblastoma spheroid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Tani T, Bando S, Kubota N, Fujii Y, Hatano O, Harada H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 45 号: 2 ページ: 581-586
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant IDH3α expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T,Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: epub 号: 36 ページ: 4758-4766
  • DOI: 10.1038/onc.2014.411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Near-infraredfluorescence imaging of cancer mediated by tumor hypoxia and HIF1α/OATPs signaling axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu JB, Shao C, Li X, Shi C, Li Q, Hu P, Chen YT, Dou X, Sahu D, Li W, Harada H, Zhang Y, Wang R, Zhau HE, Chung LW.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 号: 28 ページ: 8175-8185
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sonication-Induced Formation of Size-Controlled Self-Assemblies of Amphiphilic Janus-Type Polymers as Optical Tumor-Imaging Agents (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Miki, H. Hashimoto, T. Inoue, H. Matsuoka, H. Harada, M. Hiraoka, K. Ohe
  • 雑誌名: Small 巻: 10 号: 15 ページ: 3119-3130
  • DOI: 10.1002/smll.201400358
  • NAID: 120005657907
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HIF-1-mediated metabolic reprogramming reduces ROS levels and facilitates the metastatic colonization of cancers in lungs. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Zhao T, Zhu Y, Morinibu A, Kobayashi M, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4.3793 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep03793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of hybrid peptide with biodegradable gelatin hydrogel for controlled release and enhancement of anti-tumor activity in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gaowa A,（他7名）
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 176 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.12.021
  • 査読あり
• [学会発表] Importance of Hypoxic Niche; Lessons from Hypoxia and Cancer Biology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology 2015 (BMB2015)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Biology for the Advancement of Cancer Radiotherapy; in the Past and the Future. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 第28回学術大会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia, a Potent Inducer of Malignant Phenotypes of Cancer Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: HiroshiHarada
  • 学会等名: 2nd IFOM-Kyoto University Joint International Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IDH3-HIF-1経路によるがん細胞の糖代謝リプログラミング (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第3回癌と代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] Oxygen-deficiency; Good or Bad for Cancer Therapy? (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 97th Kyoto University Hakubi Seminar
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジーに基づく放射線治療の新展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本医学放射線学会（JRS）中四国地方会 放射線治療懇話会 特別講演
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジー研究に於けるデータベースの活用例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第13回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 三島市
  • 年月日: 2015-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia and Radioresistance (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 15th International Congress for Radiation Research (ICRR2015)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素生物学に基づく生体内低酸素の可視化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第54回日本生体医工学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-05-08
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞と腫瘍内低酸素 -癌の診断と治療における重要性と展望- (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第74回 日本医学放射線学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍内低酸素領域・HIF-1活性を診る意義 -低酸素バイオロジー研究で明らかになったがんの悪性形質獲得メカニズム- (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛.
  • 学会等名: 第17回国際癌治療増感シンポジウム.
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] がんの微小環境研究を通して同定された新たな治療標的 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第3回国際先端生物学・医学・工学会議
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
  • 招待講演
• [学会発表] UCHL1 provides novel diagnostic and antimetastatic strategy due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: Hypoxia Meeting
  • 発表場所: Oxford University, UK
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] IDH3によるがんの代謝リプログラミング機構の解明と新たな治療法確立への展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] HIF-1 as a Rational Target for Cancer Therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: International Symposium, Oxford Institute for Radiation Oncology.
  • 発表場所: Oxford University
  • 年月日: 2014-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of HIF-1 in Radiation Oncology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: The University of Oxford. Gray Institute for Radiation Oncology & Biology Seminar
  • 発表場所: Oxford University
  • 年月日: 2014-04-07
  • 招待講演
• [備考] 京都大学 放射線生物研究センター 原田研究室ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/
• [備考] 京都大学大学院 医学研究科 放射線腫瘍学・画像応用治療学 ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学大学院 医学研究科 放射線腫瘍学・画像応用治療学ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/
• [備考] Nature Communications誌に掲載された研究成果のプレスリリース（京大ホームページ）
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2014/150113_1.html
• [備考] Nature Communications誌に掲載された論文が、「注目の論文」にて紹介されたページ
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/ncomms/abstracts/61434