同種iPS細胞治療を支えるための特異性の高い移植免疫調節法の開発

• 研究課題/領域番号: 26670578
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 金子 新 京都大学, iPS細胞研究所, 准教授 (40361331)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: iPS細胞 / 再分化T細胞 / CD4T細胞 / T-iPS細胞 / 免疫再生 / 免疫制御 / 同種移植 / T細胞分化 / 移植免疫 / 抗原特異的T細胞 / 再生T細胞

研究成果の概要

３種の抗原を対象に、それぞれに対して特異的な反応性を示すCD4陽性T細胞クローンを樹立し、iPS細胞へと初期化させた。既存の分化誘導技術を適用してもCD4陽性T細胞への分化に困難を極めたが、遺伝子改変技術を用いることにより、HLAクラスII拘束性に標的抗原を特異的に認識するCD4陽性再分化T細胞を誘導することに成功した。具体的には同細胞は、抗原特異的に増殖応答とサイトカイン産生を示すのみならず、樹状細胞を成熟させることによって、抗原特異的細胞傷害性CD8T細胞を誘導する能力を示した。これらの細胞が示すアジュバント作用は、抗原特異的I型ヘルパーCD4T細胞が示すそれと類似していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん治療における免疫反応の重要性は広く知られるところである。iPS細胞は抗原特異的CD8キラーT細胞再生のソースとして期待されているが、抗原特異的CD4の再生についての報告はない。本研究では、抗原特異的TCRを発現しヘルパー機能をもつCD4発現細胞をiPS細胞から誘導することに成功した。キラーT細胞との併用により、治療効果の向上が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular Adjuvant Properties, Direct Cytotoxicity of Re-differentiated Va24 Invariant NK T-like Cells from Human Induced Pluripotent Stem Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitayama S, Zhang R, Liu TY, Ueda N, Iriguchi S, Yasui Y, Kawai Y, Tatsumi M, Hirai N, Mizoro Y, Iwama T, Watanabe A, Nakanishi M, Kuzushima K, Uemura Y, Kaneko S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 6 号: 2 ページ: 213-227
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma cell sensitivity to Vg9Vd2 T lymphocyte-mediated killing is increased by zoledronate. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugai S, Yoshikawa T, Iwama T, Tsuchiya N, Ueda N, Fujinami N, Shimomura M, Zhang R, Kaneko S, Uemura Y, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 (5) 号: 5 ページ: 1794-1804
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming away from the exhausted T cell state. (2016)
  • 著者名/発表者名: Karagiannis P, Iriguchi S, Kaneko S.
  • 雑誌名: Seminar in Immunology 巻: In press 号: 1 ページ: 71-78
  • DOI: 10.1016/j.smim.2015.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BCR-ABL-specific CD4+ T helper cells promote the priming of antigen-specific cytotoxic T cells via dendritic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Zhang R, Tatsumi M, Liu TY, Kitayama S, Yasui Y, Sugai S, Senju S, Kuzushima K, Kiyoi H, Kaneko S, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Immunology 巻: In Press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 多能性幹細胞のT細胞研究への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田樹、金子新
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会雑誌 巻: 38（2） ページ: 101-108
  • NAID: 130005072692
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] T-cell-restricted T-bet overexpression induces aberrant hematopoiesis of myeloid cells and impairs function of macrophages in the lung (2015)
  • 著者名/発表者名: Iriguchi S, Kikuchi N, Kaneko S, Noguchi E, Morishima Y, Matsuyama M, Yoh K, Takahashi S, Nakauchi H, Ishii Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 2 ページ: 370-82
  • DOI: 10.1182/blood-2014-05-575225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPS細胞技術による腫瘍免疫・感染免疫の再生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33（2） ページ: 115-120
• [雑誌論文] Rise of iPSCs as a cell source for adoptive immunotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minagawa A, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 27 号: 2 ページ: 47-50
  • DOI: 10.1007/s13577-014-0089-8
  • NAID: 120005650279
  • 査読あり
• [雑誌論文] iPS細胞を用いた免疫細胞のin vitro再生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 251（8） ページ: 643-648
• [学会発表] ゲノム編集を利用した、iPS細胞よりの抗原特異的免疫細胞の再生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南川淳隆
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-03-19
• [学会発表] iPS細胞を介した抗原特異的T細胞の再生 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] 生物由来原料フリーの培養系を用いたヒトiPS細胞からのT細胞再分化系の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安井裕
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-03-17
• [学会発表] iPS細胞を介したT細胞の再生と治療開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第31回新潟血液免疫疾患研究会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2016-02-26
  • 招待講演
• [学会発表] 新たながん免疫療法－T細胞の再生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第86回日本呼吸器学会・第116回日本結核病学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を利用したがん免疫治療の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第6回筑波大学附属病院茨城県地域医療臨床教育センター講演会
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 2015-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of BCR-ABL Reactive CD4+ T Helper Cells By Reprograming and Redifferentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda N.,Uemura Y., Rhong Z., Kitayama S., Yasui Y., Tatsumi M., Liu T, Y., Kuzushima K., Kiyoi H., Naoe T., Kaneko S.
  • 学会等名: The 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orland,USA
  • 年月日: 2015-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞に由来する再生T細胞療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー「がん免疫療法の進展と将来展望」
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 2015-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Reprogramming and redifferentiation of antigen specific T cells by iPS cell technology. (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: Tsukuba Hematology Seminar
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 2015-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda N.,Uemura Y., Rhong Z., Kitayama S., Yasui Y., Tatsumi M., Liu T, Y., Kuzushima K., Kiyoi H., Naoe T., Kaneko S.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] iPS細胞を介した抗原特異的T細胞の再生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会スイーツセミナー
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] Optimization of Xeno-Free culture system for in vitro induction of T cells from human iPS cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井裕
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] iPS細胞由来BCR-ABL特異的CD4陽性T細胞によるCML新規免疫療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘、植村靖史、張エイ、喜多山秀一、安井裕、巽美奈子、劉天懿、須貝詩織、葛島清隆、清井仁 、金子新
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] iPS細胞を活用した抗原特異的T細胞療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井裕
  • 学会等名: 第7回血液疾患免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] iPS細胞技術のがん治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第13回ペイシェント・アクティブ・フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] T-cell-restrcted T-bet overexpression induces aberrant hematopoiesis of myeloid cells and impairs function of macrophages in the lung. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iriguchi S.
  • 学会等名: 第44回国際実験血液学ミーティング
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] T-cell-restrcted T-bet overexpression induces aberrant hematopoiesis of myeloid cells and impairs function of macrophages in the lung. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iriguchi S.
  • 学会等名: 第11回血液学若手研究者勉強会（麒麟塾）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Optimization of Xeno-Free culture sytem for in vitro induction of T cells from human induced pluripotent stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y.
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] Making anti cancer effector cells derived from iPSCs by T-cell receptor transfer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Minagawa A.
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of adaptive and innate-like lymphoid killer cells from a single T-iPSC. (2015)
  • 著者名/発表者名: 河合洋平
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞技術を用いて再生した抗原特異的T細胞の特性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] Generation of immune cells from human iPS cell. (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第18回武田科学振興財団生命科学シンポジウム／CiRA第18回International Symposium
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2015-01-16
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: UEDA Norihiro, UEMURA Yasushi, ZHANG Rong, LIU Tian-Yi, TATSUMI Minako, YASUI Yutaka, KUZUSHIMA Kiyotaka, KIYOI Hitoshi, KANEKO Shin.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] iPS細胞を用いた免疫細胞の再生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第28回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] BCR-ABL-specific T helper cells facilitate propagation of antigen-specific CTLs via DC maturation (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘、植村靖史、張エイ、劉天懿、巽美奈子、安井裕、葛島清隆、清井仁、金子新
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] iPS細胞技術を利用したT細胞の再生と臨床応用の展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of BCR-ABL reactive CD4 Tlymphocytes by reprograming and redifferentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Tianyi Liu, Minako Tatsumi, Yutaka Yasui, Kiyotaka Kuzushima, hitoshi Kiyoi, Shin Kaneko.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Reprogramming and regeneration of antigen-specific killer T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shin Kaneko
  • 学会等名: The 10th Annual Meeting of Korean Society for Stem Cell Reserach
  • 発表場所: Soul Korea
  • 年月日: 2014-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] BCR-ABL 特異的ヘルパーT細胞のリプログラミングとCML治療への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田格弘、植村靖史、張エイ、劉天懿、巽美奈子、安井裕、葛島清隆、清井仁、金子新
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Regeneration of immune cells for immunotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第12回幹細胞シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] Human immune cells form induced pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: Joint JAPAN-US conference in iPS and cancer
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-17
  • 招待講演
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 金子研究室ホームページ
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/kaneko/index.html
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所 CiRA（サイラ）
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/index.html
• [産業財産権] 多能性幹細胞から免疫細胞療法用Ｔ細胞を誘導する方法 (2015)
  • 発明者名: 金子新、南川淳隆、堀田秋津、河本宏、増田橋子、島津裕、一瀬大志
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、アストリム株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-07-17
  • 外国
• [産業財産権] CD4陽性細胞の製造方法 (2015)
  • 発明者名: 金子新、上田格弘、植村靖史
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、国立研究開発法人国立がん研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-203482
  • 出願年月日: 2015-11-13