TRPV4-SOX9を標的とした新規骨・軟骨治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 26670660
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 石黒 直樹 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20212871)
• 研究分担者: 鬼頭 浩史 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40291174) ; 小嶋 俊久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70378032) ; 三島 健一 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (40646519)
• 連携研究者: 大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: TRPV4 / ATDC5 / SOX9 / 機械的刺激 / RUNX2 / MMP-13

研究成果の概要

軟骨細胞分化におけるTRPV4 の働きに注目し、それの発現量と活性化をコントロールすることにより病態における軟骨細胞の脱分化抑制や分化促進による内軟骨性骨化促進の可能性を検討する事を目的に研究を行った。ATDC5細胞を用いて、軟骨分化には機械的刺激が促進的に働きうること、それにはTRPV4が主に関わる事が示された。また、TRPV4活性化物質は臨床使用可能な適切な化合物を見出すことが出来なかった。今後更に化合物範囲を拡大してscreeningを進める必要があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Tranilast stimulates endochondral ossification by upregulating SOX9 and RUNX2 promoters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Kitoh H, Ohkawara B, Mishima K, Matsushita M, Masuda A, Ishiguro N, Ohno K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 470(2) 号: 2 ページ: 356-61
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive factors for achieving low disease activity at 52 weeks after switching from tumor necrosis factor inhibitors to abatacept: results from a multicenter observational cohort study of Japanese patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima, T., Takahashi, N., Kaneko, A., Kida, D., Hirano, Y., Fujibayashi, T., Yabe, Y., Takagi, H., Oguchi, T., Miyake, H., Kato, T., Watanabe, T., Hayashi, M., Shioura, T., Kanayama, Y., Funahashi, K., Asai, S., Yoshioka, Y., Terabe, K., Takemoto, T., Asai, N., Ishiguro, N.
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 35 号: 1 ページ: 219-25
  • DOI: 10.1007/s10067-015-3135-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease activity early in treatment as a predictor of future low disease activity in RA patients treated with iguratimod. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Y, Takahashi N, Kaneko A, Hirano Y, Kanayama Y, Kanda H, Takagi H, Ito T, Kato T, Saito K, Funahashi K, Asai S, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N, Kojima T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26(2) 号: 2 ページ: 169-74
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1069475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa J, Takahashi N, Matsumoto T, Yoshioka Y, Yamamoto N, Nishikawa M, Hibi H, Ishigro N, Ueda M, Furukawa K, Yamamoto A.
  • 雑誌名: Bone. 巻: 83 ページ: 210-219
  • DOI: 10.1016/j.bone.2015.11.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of clinically significant leg-length discrepancy in congenital disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Kitoh H, Kadono I, Mastushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Kitamura A, Nishida Y, Ishiguro N
  • 雑誌名: Orthopedics 巻: 38 号: 10 ページ: 919-924
  • DOI: 10.3928/01477447-20151002-60
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lansoprazole upregulates polyubiquitination of TRAF6 and facilitates Runx2-mediated osteoblastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Mishima, Hiroshi Kitoh, Bisei Ohkawara, Tatsuya Okuno, Mikako Ito, Akio Masuda, Naoki Ishiguro, Kinji Ohno
  • 雑誌名: EBio Medicin 巻: 2 号: 12 ページ: 20462061-20462061
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.11.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Longterm efficacy and safety of abatacept in patients with rheumatoid arthritis treated in routine clinical practice: effect of concomitant methotrexate after 24 weeks. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Kojima T, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 42(5) 号: 5 ページ: 786-93
  • DOI: 10.3899/jrheum.141288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant methotrexate and tacrolimus augment the clinical response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis with a prior history of biological DMARD use. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Fujibayashi T, Kida D, Hirano Y, Kato T, Kato D, Saito K, Kaneko A, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Watanabe T, Hayashi M, Kanayama Y, Funahashi K, Hanabayashi M, Hirabara S, Asai S, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Yoshioka Y, Ishiguro N, Kojima T.
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 35(10) 号: 10 ページ: 1707-16
  • DOI: 10.1007/s00296-015-3283-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Concomitant Methotrexate on Large Joint Replacement in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors: A Multicenter Retrospective Cohort Study in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asai S, Kojima T, Oguchi T, Kaneko A, Hirano Y, Yabe Y, Kanayama Y, Takahashi N, Funahashi K, Hanabayashi M, Hirabara S, Yoshioka Y, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Arthritis Care Res (Hoboken). 巻: 67(10) 号: 10 ページ: 1363-70
  • DOI: 10.1002/acr.22596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of a 12-week observational period for predicting low disease activity at 52 weeks in RA patients treated with abatacept: a retrospective observational study based on data from a Japanese multicentre registry study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Kojima T, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Fukaya N, Hayashi M, Tsuboi S, Kanayama Y, Funahashi K, Hanabayashi M, Hirabara S, Asai S, Yoshioka Y, Ishiguro N
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 54(5) 号: 5 ページ: 854-859
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant Methotrexate Protects Against Total Knee Arthroplasty in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Tumor Necrosis Factor Inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asai S, Takahashi N, Funahashi K, Yoshioka Y, Takemoto T, Terabe K, Asai N, Ishiguro N, Kojima T.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 42(12) 号: 12 ページ: 2255-60
  • DOI: 10.3899/jrheum.150410
  • 査読あり
• [雑誌論文] High incidence of regional and in-transit lymph node metastasis in patients with alveolar rhabdomyosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Tsukushi S, Urakawa H, Sugiura H, Nakashima H, Yamada Y, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 19(3) 号: 3 ページ: 536-43
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0571-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyaluronan expression as a significant prognostic factor in patients with ma lignant peripheral nerve sheath tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Urakawa H, Kozawa E, Arai E, Zhuo L, Futamura N, Hamada S, Kimata K, Ishiguro N, Nishida Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 31 号: 6 ページ: 715-725
  • DOI: 10.1007/s10585-014-9662-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early and late fracture following extensive limb lengthening in achondroplasia and hypochondroplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitoh H, Kaneko H, Mishima K, Matsushita M, Kadono I, Nishida Y, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Bone Joint J 巻: 96-B(9) 号: 9 ページ: 1269-1273
  • DOI: 10.1302/0301-620x.96b9.33840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiographic characteristics of the hand and cervical spine in fibrodysplasia ossificans progressiva (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Kitoh H, Haga N, Nakashima Y, Kamizono J, Katagiri T, Susami T, Matsushita M, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Intractable & Rare Diseases Research 巻: 3 号: 2 ページ: 46-51
  • DOI: 10.5582/irdr.2014.01009
  • NAID: 130005008088
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in PCYT1A, encoding a key regulator of phosphatidylcholine metabolism, cause spondylometaphyseal dysplasia with cone-rod dystrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoover-Fong J, Sobreira N, Jurgens J, Modaff P, Blout C, Moser A, Kim OH, Cho TJ, Cho SY, Kim SJ, Jin DK, Kitoh H, Park WY, Ling H, Hetrick KN, Doheny KF, Valle D, Pauli RM.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 94(1) 号: 1 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.11.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Benign prenatal hypophosphatasia: a treatable disease not to be missed. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Kitoh H, Michigami T, Tachikawa K, Kaneko H, Mishima K, Ishiguro N.
  • 雑誌名: Ped Radiol 巻: 44(3) 号: 3 ページ: 340-343
  • DOI: 10.1007/s00247-013-2805-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三島 健一、鬼頭 浩史、金子 浩史、松下 雅樹、石黒 直樹
  • 雑誌名: 日本小児整形外科学会雑誌 巻: 22(2) ページ: 374-378
• [雑誌論文] A novel in-frame deletion of the RUNX2 gene causes a classic form of cleidocranial dysplasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Mastushita M., Kitoh H., Kaneko H., Mishima K., Itoh Y., Tokita Y., Ishiguro N.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 未定 号: 1 ページ: 96-99
  • DOI: 10.1007/s00774-013-0456-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Mechanical Stress Loading Can Induce The Fragmetation Of Cd44 by increased ADAM-10 expression In A Chondrocyte Cell Line. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa T, Takahashi N, Kojima T, Ishiguro N
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: オーランド,アメリカ
  • 年月日: 2016-03-05
  • 国際学会
• [学会発表] ADAM10 inhibitor suppresses chondrogenic dedifferentiation in bovine primary chondrocyte cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sobue Y, Kojima T, Takahashi N, Ishiguro N
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: オーランド,アメリカ
  • 年月日: 2016-03-05
  • 国際学会
• [学会発表] Lansoprazole regulates osteoclast formation and function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mishima K, Kitoh H, Matsushita M, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: オーランド,アメリカ
  • 年月日: 2016-03-05
  • 国際学会
• [学会発表] Radical Therapeutic Strategy For Foramen Magnum Stenosis And Spinal Canal Stenosis In Achondroplasia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Kitoh H, Mishima K, Sugiura H, Hasegawa S, Ishiguro N, Ohno K
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: オーランド,アメリカ
  • 年月日: 2016-03-05
  • 国際学会
• [学会発表] 関節リウマチの手術療法Update (2015)
  • 著者名/発表者名: 石黒直樹
  • 学会等名: 第30回日本臨床リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Predictive Factors for Achieving Low Disease Activity at 52 Weeks after Switching from Tumor Necrosis Factor Inhibitors to Abatacept: Results from a Multicenter Observational Cohort Study of Japanese Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Takahashi N, Kaneko A, Kida D, Hirano Y, Fujibayashi T, Yabe Y, Takagi H, Oguchi T, Miyake H, Kato T, Watanabe T, Hayashi M, Shioura T, Kanayama Y, Funahashi K, Asai S, Yoshioka Y, Terabe K, Takemoto T, Asai N, Ishiguro N
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 発表場所: サンフランシスコ,アメリカ
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between index of activity speed (Time Up and Go test) and patient-reported outcome in patients with long-standing rheumatoid arthritis : multicenter prospective cohort study for evaluation of joint surgery on physical function (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Ishikawa H, Nishida K, Hashimoto J, Miyahara H, Tanaka S, Haga N, Niki Y, Kojima M, Ishiguro N
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 発表場所: サンフランシスコ,アメリカ
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] 軟骨細胞におけるSOX9発現を促進させる既存薬の検索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川幸,鬼頭浩史,三島健一,松下雅樹,杉浦洋,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] Meclozineは軟骨無形成症における大後頭孔および脊柱管狭窄を改善しうる (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下雅樹,鬼頭浩史,三島健一,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 骨芽細胞におけるFGF23の発現を抑制する既存薬の検索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杉浦洋,鬼頭浩史,三島健一,松下雅樹,長谷川幸,北村暁子,大河原美静,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 軟骨無形成症における根本的治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下雅樹,鬼頭浩史,三島健一,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹,大野欽司
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山国際会議場、ＡＮＡクラウンプラザホテル富山、富山市民プラザ（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] 先天性股関節脱臼（ＤＤＨ）に対するリューメンビューゲル（ＲＢ）法の治療成績不良因子の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三島健一,鬼頭浩史,松下雅樹,門野泉,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,西田佳弘,石黒直樹
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 骨系統疾患の診断と治療－わが国の現状と展望－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭浩史,三島健一,松下雅樹,杉浦洋,長谷川幸,北村暁子,石黒直樹
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] ランソプラゾールによる骨形成促進効果の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三島健一,鬼頭浩史,杉浦洋,松下雅樹,長谷川幸,北村暁子,門野泉,西田佳弘,石黒直樹
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 発育性股関節形成不全に対するSalter骨盤骨切り術の成績不良因子：対側股関節の潜在性形成不全は成績に影響するか (2015)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭浩史,岩田浩志,大石央代,松村明日香,服部義,石黒直樹
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 当科における鏡視下Bankart修復術の術後成績と影響を与える因子の統計学的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井忠博，平岩秀樹，濱田恭，小田智之，高松晃，宮本健太郎，岸本烈純，土谷早穂，石黒直樹
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際会議場、神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 【抗リウマチ薬市販後調査の報告】 「イグラチモド」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石黒直樹
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ治療のピットフォール (2015)
  • 著者名/発表者名: 石黒直樹
  • 学会等名: 第124回中部日本整形外科災害外科学会
  • 発表場所: ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-04-10
  • 招待講演
• [学会発表] Meclozine enhances skeletal growth in transgenic achondroplasia mice with a constitutive active FGFR3 mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, Masaki; Kitoh, Hiroshi; Kenichi Mishima; Ishiguro Naoki; Ohno Kinji
  • 学会等名: 2015 Annual Meeting - Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: Las Vegas(USA)
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-31
• [学会発表] Wnt/β-カテニンシグナル制御を介した変形性関節症治療薬の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮本健太郎、大河原美静、酒井忠博、高松晃、石黒直樹、大野欽司
  • 学会等名: 第28回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] meclozineはオフラベル効能によりFGFR3シグナルを抑制し軟骨無形成症の根本的治療薬となりうる (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下 雅樹、 鬼頭 浩史、 三島 健一、西田 佳弘、石黒 直樹、 大野 欽司
  • 学会等名: 第28回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
• [学会発表] 乗り物酔い止めOTC薬meclozineはFGFR3シグナルを抑制して軟骨無形成症の低身長をレスキューする (2014)
  • 著者名/発表者名: 松下 雅樹、 鬼頭 浩史、 三島 健一、石黒 直樹、 大野 欽司
  • 学会等名: 第32回小児代謝性骨疾患研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] PRPゲルを用いた自家培養軟骨細胞移植術（PRP-ACI) (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井忠博、平岩秀樹、濱田恭、石黒直樹
  • 学会等名: 第42回日本関節病学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都港区）
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
• [学会発表] 関節軟骨細胞におけるＣＤ４４の断片化とその意義について (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸典、寺部健哉、Cheryl B. Knudson、Warren Knudson、小嶋俊久、石黒直樹
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07