変形性関節炎におけるエンドサイトーシスの新たな機能とその重要性

• 研究課題/領域番号: 26670665
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 廣畑 聡 岡山大学, 保健学研究科, 教授 (90332791)
• 研究分担者: 山田 浩司 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 准教授 (80325092) ; 大月 孝志 岡山大学, 大学院保健学研究科, 非常勤研究員 (10534802)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 軟骨 / 培養細胞

研究成果の概要

アグリカンを分解するアグリカナーゼのうち、ADAMTS5が重要であることはノックアウトマウスを使った実験で証明されているがその制御機構は充分に解明されていない。我々は、軟骨様細胞であるOUMS-27細胞においてエンドサイトーシスが起こっていることを明らかにした。さらにエンドサイトーシス関連分子であるLRP-1を検討したところ、OUMS-27をIL-１β刺激した際にLRP-1が切断されることを発見した。一方でLRP-1のアンタゴニストとして働くとされるReceptor-associated protein (RAP)のmRNA発現レベルはIL-１βによって変化しないことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] MMP-13 is constitutively produced in human chondrocytes and co-endocytosed with ADAMTS-5 and TIMP-3 by the endocytic receptor LRP1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Okano H, Miyagawa W, Visse R, Shitomi Y, Santamaria S, Dudhia J, Troeberg L, Strickland DK, Hirohata S, Nagase H
  • 雑誌名: Matrix Biol 巻: S0945-053X(16) ページ: 30031-30032
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2016.03.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Subclavian steal syndrome: a case report and review of advances in diagnostic and treatment approaches. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsubara I, Kondo J, Akiyama M, Takeuchi H, Nogami K, Usui S, Hirohata S, Kusachi S
  • 雑誌名: Cardiovasc Revasc Med 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.carrev.2015.11.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eosinophil Cationic Protein Shows Survival Effect on H9c2 Cardiac Myoblast Cells with Enhanced Phosphorylation of ERK and Akt/GSK-3β under Oxidative Stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Kamikawa S, Hirohata S, Mizutani A, Abe K, Seno M, Oohashi T, Ninomiya Y
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 69(3) ページ: 145-153
  • NAID: 120005621908
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-1β induced nuclear factor-κB binds to a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 9 promoter in human chondrosarcoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Altuntas A, Halacli SO, Cakmak O, Erden G, Akyol S, Ugurcu V, Hirohata S, Demircan K.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: in press 号: 1 ページ: 595-600
  • DOI: 10.3892/mmr.2015.3444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low serum level of secreted frizzled-related protein 5, an anti-inflammatory adipokine, is associated with coronary artery disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Doi M, Usui S, Iwamoto M, Kajiya M, Takeda K, Nosaka K, Nakayama R, Okawa K, Takagi W, Nakamura K, Hirohata S, Ito H.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 233（2） ページ: 454-459
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ADAMTS1 inhibits lymphangiogenesis by attenuating phosphorylation of the lymphatic endothelial cell-specific VEGF receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J, Takahashi K, Ogawa H, Asano K, Hatipoglu OF, Zeynel Cilek M, Obika M, Ohtsuki T, Hofmann M, Kusachi S, Ninomiya Y, Hirohata S.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 323(2) ページ: 263-275
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ADAMTS4 and ADAMTS5 Knockout Mice Are Protected from Versican but Not Aggrecan or Brevican Proteolysis during Spinal Cord Injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Demircan K, Topcu V, Takigawa T, Akyol S, Yonezawa T, Ozturk G, Ugurcu V, Hasgul R, Yigitoglu MR, Akyol O, McCulloch DR, Hirohata S.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 693746-693746
  • DOI: 10.1155/2014/693746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early eicosapentaenoic acid treatment after percutaneous coronary intervention reduces acute inflammatory responses and ventricular arrhythmias in patients with acute myocardial infarction: A randomized, controlled study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi M, Nosaka K, Miyoshi T, Iwamoto M, Kajiya M, Okawa K, Nakayama R, Takagi W, Takeda K, Hirohata S, Ito H
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 176(3) 号: 3 ページ: 577-582
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.08.055
  • 査読あり
• [学会発表] Distribution of versican and its degradation by ADAMTS metalloproteinase in the tumor microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata, Keiichi Asano, Junko Inagaki, Takashi Ohtsuki, Nao Yamanokuchi, Shogo Watanabe, Toshitaka Oohashi
  • 学会等名: KSBMB International Conference 2016
  • 発表場所: ソウル市
  • 年月日: 2016-05-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The diverse function of a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif-1 (ADAMTS1) (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata
  • 学会等名: TIDRC International Symposium -Inflammation and Tumor microenvironment
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-05-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞外マトリックス分解酵素ADAMTS1の多様性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 廣畑 聡、大月孝志、稲垣純子
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] The Impact of Dyslipidemia and MDA-LDL on Coronary Slow Flow Phenomenon in Patients with Unstable Angina Pectoris (2016)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Amioka, Tatsuya Yamaji, Naoaki Matsuo, Kenzo Kagawa, Yukari Nakano, Daisuke Yamada, Nobuhiko Ohnishi, Atsushi Takaishi, Masayuki Ueeda, Satoshi Hirohata, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: 第８０回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] ラット変形性関節症モデルへのヒアルロン酸投与による軟骨保護効果の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大月孝志、品岡玲、熊岸加苗、佐藤美來、金道幸子、長谷川みさ、海原弘貴、浅野恵一、障子友理、稲垣純子、大橋俊孝、西田圭一郎、廣畑 聡
  • 学会等名: 第29回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2016-02-19
• [学会発表] Is Versicanolysis associated with tumor angiogenesis? (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Asano, Junko Inagaki, Yuri Shoji, Matthias Hofmann, Takashi Ohtsuki, Aya Hirata, Teruyuki Kawadi, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata, Toshitaka Ohashi
  • 学会等名: 第８回高度医療都市を創出する未来技術国際シンポジウム
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2016-02-06
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of mechanical stress intensity on extracellular matrix and matrix metalloproteinases (2015)
  • 著者名/発表者名: 大月孝志、金道幸子、長谷川みさ、稲垣純子、浅野恵一、 障子友理、熊岸加苗、西田圭一郎、大橋俊孝、廣畑 聡
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ADAMTS1 null mice demonstrated omphalocele phenotype (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata, Omer Faruk Hatipoglu, Eriko Kusunoki, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya
  • 学会等名: ゴードンカンファレンス matrix metalloproteinase
  • 発表場所: メイン州
  • 年月日: 2015-08-02
  • 国際学会
• [学会発表] 変形性膝関節症の治療効果に関する生化学的解析～滑液内軟骨分解活性の検討～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 熊岸 加苗，大月 孝志，廣畑 聡, 河村 顕治， 大塚 愛二，坂田賢一郎，坂田 俊輔
  • 学会等名: 第２８回日本臨床整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 下関市
  • 年月日: 2015-07-19
• [学会発表] HYALURONAN REDUCED EXTRACELLULAR MATRIX DEGRADATION BOTH IN VITRO AND IN VIVO. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ohtsuki, Yuri Shoji, Keiichi Asano, Aya Hirata, Teruyuki Kawadi, Junko Ingaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Toshitaka Oohashi, Satoshi Hirohata.
  • 学会等名: HA2015
  • 発表場所: イタリア フィレンツェ
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-11
• [学会発表] HYALURONAN TREATMENT REDUCED MATRIX DEGRADATION BOTH IN VITRO AND IN VIVO RAT OSTEOARTHRITIS MODEL (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuri Shoji, Keiichi Asano, Aya Hirata, Teruyuki Kawadi, Junko Ingaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Toshitaka Oohashi, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: 10th International conference HYALURONAN 2015
  • 発表場所: フィレンツェ
  • 年月日: 2015-06-07
  • 国際学会
• [学会発表] Perinatal lethality in ADAMTS1 deficient mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirohata, Omer Faruk Hatipoglu, Eriko Kusunoki, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Keiichi Asano, Yuri Shoji, Teruyuki Kawadi, Aya Hirata, Yoshifumi Ninomiya
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting
  • 発表場所: 米国 クリーブランド
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [学会発表] ADAMTS cleaved versican in tumor angiogenic area. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Asano, Junko Inagaki, Matthias Hofmann, Teruyuki Kawadi, Aya Hirata, Yuri Shoji, Takashi Ohtsuki, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting
  • 発表場所: 米国 クリーブランド
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [学会発表] Decreased Sox9 mRNA expression by cytokine stimulation was ameliorated by hyaluronan in chondrosarcoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata, Yuri Shoji, Keiichi Asano, Aya Hirata, Teruyuki Kawadi, Junko Ingaki, Kanae Kumagishi, Keiichiro Nishida, Toshitaka Oohashi, Aiji Ohtsuka
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting
  • 発表場所: 米国 クリーブランド
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [学会発表] 変形性膝関節症の治療効果に関する生化学的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 熊岸加苗、大月孝志、廣畑聡、河村顕治、大塚愛二、坂田賢一郎、坂田俊輔
  • 学会等名: 第27回日本臨床整形外科学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-21
• [学会発表] 胎生期ADAMTS1ノックアウトマウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楠絵里子、稲垣純子、大月孝志、川地輝幸、平田彩、浅野恵一、マティアス ホフマン、二宮善文、廣畑 聡
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会 第61回マトリックス研究会大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] 担がんマウスモデルにおけるバーシカン分解の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅野恵一、稲垣純子、マティアス ホフマン、川地輝幸、平田彩、大月孝志、二宮善文、廣畑 聡
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会 第61回マトリックス研究会大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] ヒアルロン酸短期投与によるラット変形性関節症モデルの関節軟骨保護効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大月孝志、廣畑聡 、障子友理、浅野恵一 、平田彩 、川地輝幸、稲垣純子、熊岸加苗、西田圭一郎、二宮善文
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会 第61回マトリックス研究会大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] ADAMTS1はVEGFCと結合してリンパ管新生を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣純子、高橋克之、小川弘子、浅野恵一、Omer Faruk Hatipoglu、 Mehmet Zeynel Cilek、小比賀真就、大月孝志、 Matthias Hofmann、 草地省蔵、二宮善文、廣畑聡
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会 第61回マトリックス研究会大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] 新規X線造影剤による変形性膝関節症ラット関節軟骨の高解像度マイクロＣＴ造影 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大橋俊孝、加来田博貴、芳谷 学、大月孝志、大野充昭、山田翔也、前原亜美、廣畑 聡、西田圭一郎、窪木拓男、二宮善文
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会 第61回マトリックス研究会大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] Cyclic tensile strain (CTS) down-regulates interleukin(IL)-1β and Tumor necrosis factor(TNF)-α induced matrix degrading enzymes mRNA expression in human chondrosarcoma cell line OUMS-27 by mechano sensor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki1 T, Kawadi T, Hirata A, Asano K, Inagaki J, Kumagishi K, Nishida K, Ninomiya Y, Hirohata S
  • 学会等名: International symposium on mechanobiology 2014
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-23
• [学会発表] Creation of Novel Articular Cartilage Specific X-ray Imaging Probes Composed of Lysine Oligomers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oohashi T, Hagaya M, Ono M, Yamada S, Ohtsuki T, Maehara A, Hirohata S, Nishida K, Kuboki T, Kakuta H, NinomiyaY.
  • 学会等名: International symposium on mechanobiology 2014
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-23
• [学会発表] ADAMTS1 inhibits lymphangiogenesis by attenuating phosphorylation of the lymphatic endothelial cell-specific VEGF receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Junko Inagaki, Katsuyuki Takahashi, Hiroko Ogawa, Omer Hatipoglu, Mehmet Cilek, Masanari Obika, Takashi Ohtsuki, Shozo Kusachi, Yoshifumi Ninomiya, Satoshi Hirohata
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17