相同組換え修復開始を導くクロマチン構造変換後のpseudo転写構造形成の解明

• 研究課題/領域番号: 26701005
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 柴田 淳史 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30707633)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円); 2016年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2015年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2014年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
• キーワード: DNA修復 / Homologous recombination / NHEJ / クロマチン / 転写

研究成果の概要

放射線照射によって生じるDNA二本鎖切断は最も重篤なDNA損傷であり、その修復の成否は細胞の生死に大きな影響を与える。本研究では、DNA二本鎖切断の修復経路の一つである相同組換え（HR）に着眼し、HR開始に関わる新規因子を同定するためスクリーニングを行った。その結果、転写のみならずHRにも関わる新規HR因子を同定した。同定されたMEC1およびREC1は、HR開始を導くDSB end resectionを促進することが明らかになった。これらの発見は、放射線照射が誘発するゲノム安定化機構を理解する重要な分子情報基盤となる。

研究成果

• [国際共同研究] サセックス大学(英国)
• [国際共同研究] ダーマシュタット工科大学(ドイツ)
• [雑誌論文] 3D-structured illumination microscopy reveals clustered DNA double-strand break formation in widespread γH2AX foci after high LET heavy-ion particle radiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Yoshihiko、Niimi Atsuko、Isono Mayu、Yamauchi Motohiro、Yasuhara Takaaki、Limsirichaikul Siripan、Oike Takahiro、Sato Hiro、Held Kathryn D.、Nakano Takashi、Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 65 ページ: 109370-109381
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22679
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiro、Niimi Atsuko、Yasuhara Takaaki、Permata Tiara Bunga Mayang、Hagiwara Yoshihiko、Isono Mayu、Nuryadi Endang、Sekine Ryota、Oike Takahiro、Kakoti Sangeeta、Yoshimoto Yuya、Held Kathryn D.、Suzuki Yoshiyuki、Kono Koji、Miyagawa Kiyoshi、Nakano Takashi、Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1751-1751
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01883-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of repair pathway choice at two-ended DNA double-strand breaks (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis 巻: 803-805 ページ: 51-55
  • DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2017.07.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of the HDAC/Suv39/G9a pathway restores the expression of DNA damage-dependent major histocompatibility complex class I-related chain A and B in cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Nakako Izumi、Niimi Atsuko、Isono Mayu、Oike Takahiro、Sato Hiro、Nakano Takashi、Shibata Atsushi
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 38 号: 2 ページ: 693-702
  • DOI: 10.3892/or.2017.5773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitotic catastrophe is a putative mechanism underlying the weak correlation between sensitivity to carbon ions and cisplatin (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi D, Oike T, Shibata A, Niimi A, Kubota Y, Sakai M, Amornwhichet N, Yoshimoto Y, Hagiwara Y, Kimura Y, Hirota Y, Sato H, Isono M, Yoshida Y, Kohno T, Ohno T, Nakano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 40588-40588
  • DOI: 10.1038/srep40588
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of pairing between broken DNA-containing chromatin regions by Ku80, DNA-PKcs, ATM, and 53BP1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Motohiro Yamauchi, Atsushi Shibata, Keiji Suzuki, Masatoshi Suzuki, Atsuko Niimi, Hisayoshi Kondo, Miwa Miura, Miyako Hirakawa, Keiko Tsujita, Shunichi Yamashita, Naoki Matsuda
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 41812-41812
  • DOI: 10.1038/srep41812
  • NAID: 120006987560
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA Double-Strand Break Resection Occurs during Non-homologous End Joining in G1 but Is Distinct from Resection during Homologous Recombination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ronja Biehs, Monika Steinlage, Olivia Barton, Szilvia Juhasz, Julia Kunzel, Julian Spies, Atsushi Shibata, Penny Jeggo and Markus Lobrich.
  • 雑誌名: MOLECULAR CELL 巻: 65(4) 号: 4 ページ: 671-684.e5
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2016.12.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BRCA1 directs the repair pathway to homologous recombination by promoting 53BP1 dephosphorylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Mayu Isono, Atsuko Niimi, Takahiro Oike, Yoshihiko Hagiwara, Hiro Sato, Ryota Sekine, Yukari Yoshida, Shin-Ya Isobe, Chikashi Obuse, Ryotaro Nishi, Elena Petricci, Shinichiro Nakada, Takashi Nakano, Atsushi Shibata
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 2 ページ: 520-532
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of DNA double strand breaks at chromosome boundaries along the track of particle irradiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Niimi, Motohiro Yamauchi, Siripan Limsirichaikul, Ryota Sekine, Takahiro Oike, Hiro Sato, Keiji Suzuki, Kathryn D. Held, Takashi Nakano, Atsushi Shibata
  • 雑誌名: Genes Chromosomes & Cancer 巻: 55 号: 8 ページ: 650-660
  • DOI: 10.1002/gcc.22367
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of complex DNA double-strand breaks in a tumor treated with carbon ion radiotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Oike, Atsuko Niimi, Noriyuki Okonogi, Kazutoshi Murata, Akihiko Matsumura, Shin-Ei Noda, Daijiro Kobayashi, Mototaro Iwanaga, Keisuke Tsuchida, Tatsuaki Kanai, Tatsuya Ohno, Atsushi Shibata, Takashi Nakano
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 22275-22275
  • DOI: 10.1038/srep22275
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbon-ion beams effectively induce growth inhibition and apoptosis in human neural stem cells compared with glioblastoma A172 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isono M, Yoshida Y, Takahashi A, Oike T, Shibata A, Kubota Y, Kanai T, Ohno T, Nakano T.
  • 雑誌名: J Radiat Res. 巻: 56 号: 5 ページ: 856-861
  • DOI: 10.1093/jrr/rrv033
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Nirodi CS, Ogiwara H, Makino H, Kimura Y, Hirota Y, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 11305-11305
  • DOI: 10.1038/srep11305
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Other Determinants of Sensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Okita and Atsushi Shibata
  • 雑誌名: PARP Inhibitors for Cancer Therapy 巻: 83 ページ: 363-379
  • DOI: 10.1007/978-3-319-14151-0_15
  • ISBN: 9783319141503, 9783319141510
  • 査読あり
• [雑誌論文] SETDB1, HP1 and SUV39 promote repositioning of 53BP1 to extend resection during homologous recombination in G2 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Meryem Alagoz, Yoko Katsuki, Hideaki Ogiwara, Tomoo Ogi, Atsushi Shibata, Andreas Kakarougkas, and Penny Jeggo
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 43(16) 号: 16 ページ: 7931-7944
  • DOI: 10.1093/nar/gkv722
  • NAID: 120006986903
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAD51 and BRCA2 promote oncolytic adenovirus type 5 activity in ovarian cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Laura A. Tookman, Ashley K. Browne, Claire M. Connell, Gemma Bridge, Carin K. Ingemarsdotter, Suzanne Dowson, Atsushi Shibata, Michelle Lockley, Sarah A. Martin, and Iain A. McNeish
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 14(1) ページ: 44-55
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pre-exposure to ionizing radiation stimulates DNA double strand break end resection, promoting the use of homologous recombination repair (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakako Izumi Nakajima, Yoshihiko Hagiwara, Takahiro Oike, Ryuichi Okayasu, Takeshi Murakami, Takashi Nakano, and Atsushi Shibata
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 3 ページ: e0122582-e0122582
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0122582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA double-strand break repair in a cellular context. (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata, Penny A. Jeggo
  • 雑誌名: Clin Oncol (R Coll Radiol) 巻: 26 号: 5 ページ: 243-249
  • DOI: 10.1016/j.clon.2014.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon-Ion Beam Irradiation Kills X-Ray-Resistant p53-Null Cancer Cells by Inducing Mitotic Catastrophe (2014)
  • 著者名/発表者名: Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Ogiwara H, Tsuchiya N, Yamauchi M, Saitoh Y, Sekine R, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e115121-e115121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115121
  • NAID: 120006986291
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata
  • 学会等名: Radiation Break-through: from DNA damage responses to precision cancer therapy
  • 国際学会
• [学会発表] DNA repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(兵庫県・神戸市)
  • 年月日: 2017-01-26
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of DSB repair pathway choice after ionizing radiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata
  • 学会等名: 1st International Symposium on Radiation Therapeutics and Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRCA1 directs the repair pathway to homologous recombination by promoting 53BP1 dephosphorylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata
  • 学会等名: IPR seminar on Chromosome Dynamic and genome stability in meiosis and mitosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 放射線・免疫治療併用を目指したがん免疫治療標的分子PD-L1発現調節機構の研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 茨城大学理学部公開シンポジウム第11回Quantum medicine研究会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷シグナルによる免疫チェックポイント標的分子PD-L1の発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 長崎大学 56回大学院セミナー・第89回原研研究集会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路による免疫チェックポイント標的分子PD-L1の発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会（第４０回日本分子生物学会年会・第９０回日本生化学会大会）
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路による免疫チェックポイント標的分子PD-L1の発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復の経路選択性とその変化に伴う細胞応答制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 基礎生物学研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 炭素イオン線が誘発するDNA二本鎖切断とその修復機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 第６０回放射線影響学会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写と共役するDNA二本鎖切断修復機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柴田 淳史
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「染色体構築と安定化を担う分子機構」
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路の選択性を担う時空間的制御機構. (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 重粒子線特異的なDNA 損傷の可視化と修復経路への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 放射線医学総合研究の第２回放射線がん生物研究セミナー
  • 発表場所: 放射線医学総合研究所(千葉県・千葉市)
  • 年月日: 2016-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム「多彩な細胞応答を制御する DNA 修復研究の最先端」（座長） (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ(広島県・広島市)
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] DNA 二本鎖切断修復経路を制御するDNA end resection の多段階調 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 遺伝研研究集会「生物ゲノム安定維持の分子機構」
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所(静岡県・三島市)
  • 年月日: 2016-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1 directs the repair pathway to homologous recombination by promoting 53BP1 dephosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: The 32th International Symposium “Growing Edge of Radiation Biology, from principles to applications”
  • 発表場所: ホテルコープイン京都(京都府・京都市)
  • 年月日: 2016-09-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRCA1 directs the repair pathway to homologous recombination by promoting 53BP1 dephosphorylation. (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: Abcam Conference “Mechanisms of Recombination”,
  • 発表場所: アリカンテ(スペイン)
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of cluster and DNA double strand break after heavy ion irradiation using high resolution microscopy (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 14th International Workshop on Radiation Damage to DNA
  • 発表場所: メルボルン(オーストラリア)
  • 年月日: 2016-03-21
  • 国際学会
• [学会発表] DNA修復研究からの放射線治療発展へのアプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 茨城大学理学部公開シンポジウム 「第9回 Quantum Medicine 研究会」
  • 発表場所: 茨城大学理学部(茨城県・水戸市)
  • 年月日: 2016-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路を決定する時空間的制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 放射線医学総合研究所・第７回次世代放射線治療研究セミナー「DNA修復の最先端」
  • 発表場所: 放射線医学総合研究所(千葉県・千葉市)
  • 年月日: 2015-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] 多様なDNA損傷応答の統合制御機構２０１５ ~ゲノム不安定性の病態解明研究~ (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 第38回 日本分子生物学会・第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル 本館 B1F 偕楽1(兵庫県・神戸市)
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Understanding the molecular mechanism for developing a novel treatment strategy in radiotherapy (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第２８回大会
  • 発表場所: 前橋商工会議所 サクラ(群馬県・前橋市)
  • 年月日: 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1によるDNA end resectionの調節機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「染色体DNAの安定維持の分子メカニズム」
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所・講堂(静岡県・三島市)
  • 年月日: 2015-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] District regulation of DNA double strand break resection after heavy ion irradiation (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: The 2015 IMB conference, DNA Repair & Genome Stability in a Chromatin Environment
  • 発表場所: マインツ(ドイツ)
  • 年月日: 2015-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] Initiation of homologous recombination repair by MRE11 nuclease activities (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata
  • 学会等名: Genomic Instability and DNA Repair (X4)
  • 発表場所: Whistler Conference Centre (Canada, Whistler, British Columbia)
  • 年月日: 2015-03-04
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路を決定する分子メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] DNA二本鎖切断発生後の相同組換え修復開始メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「染色体DNAの安定維持の分子メカニズム」
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所・講堂（静岡県・三島市）
  • 年月日: 2014-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路を決定する分子メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県・鹿児島市）
  • 年月日: 2014-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線誘発DNA二本鎖切断発生後の修復経路決定メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 人材育成事業第1回集中講義「放射線の生体効果：発ガン誘導と抵抗性獲得メカニズム」
  • 発表場所: 京都大学原子炉実験所 会議室（大阪府・泉南郡）
  • 年月日: 2014-08-10
  • 招待講演
• [学会発表] DNA二本鎖切断修復経路決定に関わる分子機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: Genome Damage Network Workshop in Tohoku University 2014
  • 発表場所: 東北大学 加齢医学研究所（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] Initiation of homologous recombination repair by MRE11 nuclease activities (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Shibata
  • 学会等名: Mechanisms of Recombination:50th Anniversary Meeting of the Holliday Model
  • 発表場所: Melia Alicante (Spain, Alicante)
  • 年月日: 2014-05-19 – 2014-05-23
• [学会発表] 放射線照射後のDNA二本鎖切断修復とチェックポイントシグナル研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 第18回NRGIC重点セミナー/第18回原研研究集会 がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン講演会
  • 発表場所: 長崎大学（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] 欠失及び転座を導くG1(G0)期細胞のDSB end resection機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田淳史
  • 学会等名: 浜名湖ワークショップ
  • 発表場所: 浜名湖弁天リゾート ジ・オーシャン（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-04
• [備考] DNA修復研究 柴田研究室
  • URL: http://shibatalab.com/
• [備考] SHIBATA LAB
  • URL: http://shibatalab.com/english/
• [備考] DNA修復研究 柴田研究室
  • URL: http://shibatalab.com
• [備考] SHIBATA LAB
  • URL: http://shibatalab.com/english
• [備考] 先端科学研究指導者育成ユニット
  • URL: http://asrldu.dept.med.gunma-u.ac.jp