腫瘍微小環境における癌幹細胞維持ならびに悪性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26710005
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50567592)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: がん微小環境 / がん幹細胞 / 低酸素 / 低栄養 / 低pH / がん / ストレス / ゲノム / 腫瘍微小環境 / 癌

研究成果の概要

癌の増殖と転移には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。これまで申請者は低酸素下の栄養飢餓で残存する癌細胞が癌の悪性化、及び、治療抵抗性を促進することを見出し報告してきた。本研究はこの低酸素・低栄養によって誘導される癌の悪性化のメカニズムを癌幹細胞の詳細な解析から解明し、低酸素・低栄養に抵抗性な癌幹細胞を標的とした新しい癌の制御法の開発につながる研究を目指して研究を行った。本研究から、低酸素・低栄養・低pHといったがん微小環境に起因する悪性化機構のいち部を解明し、現存する化学療法や血管新生阻害療法との併用で相乗効果が期待できる新しい標的分子の探索と治療への応用のための基盤となる研究を実施した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の低酸素・低栄養の培養系を用いて樹立した細胞株を利用することにより、低酸素・低栄養の腫瘍微小環境における癌悪性化と治療抵抗性のメカニズムを解明し既存の抗癌剤や血管新生阻害剤と併用可能な新しい制癌法を開発することが可能になる。これら抵抗性の克服は、次世代の抗癌剤や血管新生阻害剤の開発にきわめて重要と考えられ、本研究は、
（１）大腸がん、乳がん、肝がんなどの血管新生阻害療法が承認されている癌治療についてさらに改良を加えること
（２）Hypovascularな膵臓癌や、高転移性な脳腫瘍などの抗癌剤や血管新生阻害療法の効果が見られない難治癌のモデル系として非常に有用で意義のある研究と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Regnase-1-mediated post-transcriptional regulation is essential for hematopoietic stem and progenitor cell homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kidoya H, Muramatsu F, Shimamura T, Jia W, Satoh T, Hayashi Y, Naito H, Kunisaki Y, Arai F, Seki M, Suzuki Y, Osawa T, Akira S., Takakura N.
  • 雑誌名: Nature Commun, 巻: 10 号: 1 ページ: 1072-1072
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09028-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of p54nrb/NONO induces differential EPHA6 splicing and contributes to castration-resistant prostate cancer growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Osawa T, Sasaki Y, Yamamoto S, Anai M, Izumi K, Matsumura Y, Sakai J, Aburatani H, Mizokami A, Kodama T, Tanaka T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 12 ページ: 10510-10524
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of an extracellular acidic pH culture system (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A & Osawa T
  • 雑誌名: J Vis Exp. 巻: 129 号: 129
  • DOI: 10.3791/56660
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7：3855 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA JHDM1D-AS1 Promotes Tumor Growth by Regulating Angiogenesis in Response to Nutrient Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Nonaka A, Shimamura T, Yamamoto S, Yoshida T, Kodama T, Aburatani H, Osawa T
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 37 号: 18
  • DOI: 10.1128/mcb.00125-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular Acidic pH Activates the Sterol Regulatory Element-binding Protein 2 to Promote Tumor Progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Yamamoto S, Nakaki R, Shimamura T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Yoshida T, Aburatani H and Osawa T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 9 ページ: 2228-2242
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 29 ページ: 3803-3811
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Glutamine Deprivation Promotes Tumor Progression through Down-regulation of PCYT2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Osawa T et al.
  • 学会等名: 第１１回JCA-AACR Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive Nutriomics Approach Reveals Mechanism of Tumor Aggressiveness (2018)
  • 著者名/発表者名: Osawa T
  • 学会等名: 16th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アミノ酸飢餓における代謝変動ががんの悪性化に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第７７回 日本癌学会学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] Glutamine Deprivation Promotes Tumor Progression through Down-regulation of PCYT2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Osawa T et al
  • 学会等名: コールドスプリングハーバーミーティング
  • 国際学会
• [学会発表] ニュートリオミクスでがん悪性化機構を解き明かす (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第４１回 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん代謝と血管生物学の融合を目指して (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第３回血管生物若手研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 2017-03-03
  • 招待講演
• [学会発表] ニュートリオミクスから迫るがんの病態解明と治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] Down-regulation of PE Synthesis promotes tumor progression under starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 学会等名: 第７6回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境における細胞膜リン脂質代謝の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養飢餓におけるがんのトランスメタボロミクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphoethanolamine Stimulates Cancer Cell Toerance against Nutrient Starvation through Alteration of PE Biosynthesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] マルチオミクスが解き明かす腫瘍微小環境とがん代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境と代謝エピエノム制御の研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第２５回日本がん転移学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境から捉えたがんの代謝戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第４回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県）
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境から捉えたがん代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 御茶ノ水がん学アカデミア第１２２回集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] 癌代謝物エタノールアミンリンは低栄養のがんの生存に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第２回血管生物医学会若手研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] メタボロミクスによる新規オンコメタボライトPEtnの発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第一回生活習慣病とがんの代謝栄養メカニズム研究会（最優秀ポスター賞受賞）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-27
• [学会発表] マルチオミクス統合解析から捉えた腫瘍微小環境 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor microenvironment and cancer metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Osawa T
  • 学会等名: 第46回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素・低栄養で脂肪酸代謝を介して蓄積するオンコメタボライトの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第７4回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Cancer cells utilize lipid metabolism under hypoxia and nutrient starvation (2015)
  • 著者名/発表者名: Osawa T et al.
  • 学会等名: 18th European Cancer Congress-40th ESMO 2015
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] メタボロミクスによる新しいオンコメタボライトEAPの発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第２７回高遠シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-08-26
• [学会発表] オミクス統合解析から捉えた腫瘍微小環境とがん代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 国立がんセンター東病院悪液質セミナー
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] オミクス統合解析から捉えた腫瘍微小環境とがん代謝 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第３回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer cells utilize lipid metabolism under hypoxic and nutrient starved tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Osawa T et al.
  • 学会等名: 春季特別日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer cells utilize lipid metabolism under hypoxic and nutrient starved tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第１回血管生物医学若手研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるエピゲノム制御を介したオンコメタボライトの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第３７回分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] 腫瘍微小環境における代謝とシステムバイオロジー (2014)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第８７回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境において癌細胞はエピゲノム制御を介して脂質代謝を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるゲノムワイドなクロマチン及び遺伝子発現解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤、大澤ら
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境におけるエネルギー代謝の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大澤
  • 学会等名: がん若手ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科
  • 年月日: 2014-09-03
• [学会発表] 腫瘍微小環境に起因するエピゲノム因子とncRNAの腫瘍増殖機構とsiRNAを用いた増殖抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大澤ら
  • 学会等名: 第６回日本RNAi研究会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] Histone demethylases regulate tumor angiogenesis and metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Osawa et al
  • 学会等名: 第１８回国際血管生物学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-14
• [図書] 血管のバイオロジー オミクスが加速させる血管研究, 細胞, (2018)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] 酸性環境における腫瘍の悪性化機構, 生化学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤彩乃, 大澤毅
  • 出版者: 国際文献社
• [図書] 「酢酸代謝」、実験医学 がん代謝ワールブルグを超えて全容解明に挑む (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学 遺伝子制御の新たな主役栄養シグナル (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 酸性環境における腫瘍の悪性化にコレステロール代謝制御タンパク質SREBP2が寄与することを発見
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2017/0301.html
• [備考] 酸性環境における腫瘍の悪性化にコレステロール代謝制御タンパク質SREBP2が寄与することを発見
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/wordpress/wp-content/uploads/2017/03/a62d8951728e5cf5ce0382c895756c61.pdf